Nutrients：改善胰岛素抵抗的天然成分，竟然是「茶褐素」？

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人们生活水平的提高和饮食结构的变化，致使糖尿病发病率及其死亡率的迅速上升，现已成为一个严重的全球性健康问题，被公认为世界第三大致死性疾病。

根据最新的国际糖尿病联盟报道，目前全球约有5.37亿人被诊断为糖尿病，预计2030年全球范围内糖尿病患者将达到6.08亿人，其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)。而中国糖尿病人群可能共计1.43亿人，占全球糖尿病患病人群的23%，是全球糖尿病患者最多的国家，2015年至2019年中国T2DM总体患病率达到14.92%，而1980年至1984年仅为1.29%[1]

2015-2030年全球糖尿病人数（单位：百万人）

图源：IDF，华经产业研究院

2015-2030年中国糖尿病人数（单位：百万人）

图源：IDF，华经产业研究院

1. 2型糖尿病大多始于胰岛素抵抗

T2DM是发展最快的代谢性疾病之一，其特征是代谢紊乱，包括高血糖、高脂血症和胰岛素抵抗。其中，胰岛素抵抗（insulin resistance，）是代谢综合征和T2DM的主要病理生理学基础。IR是一种复杂的疾病，身体无法对胰岛素做出充分的反应，胰岛素是一种由胰腺产生的激素，对健康和调节血糖水平至关重要[2]。众所周知，持续的高血糖症会升高氧化应激并诱导靶组织中的IR，从而在T2DM的发展中起重要作用。此外，IR导致的线粒体功能受损可导致胰岛素敏感性降低和血糖水平升高，从而形成恶性循环[3]。

2. 改善胰岛素抵抗，黑茶中的调节作用

肝脏对于营养物质的新陈代谢至关重要。维持肝脏的代谢稳态依赖于两种关键代谢激素的调节功能：胰岛素（在进食状态下控制肝脏代谢）和胰高血糖素（在禁食状态下承担这一角色）[4]。研究发现，磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）途径在调节葡萄糖代谢中起着至关重要的作用，其中胰岛素受体底物-1（IRS-1）起着关键的调节作用[5]。P-Akt调节GSK3β和GYS(糖原合酶)的活性，最终促进糖原合成。此外，P-Akt阻断包括g6p酶和PEPCK1在内的关键糖异生相关酶的活性；因此，糖异生被抑制。此外，PI3K/Akt途径通过抑制SREBP-2C(甾醇调节元件结合蛋白2C)来调节脂肪生成，从而导致肝脏LDLR(低密度脂蛋白受体)表达增加。普遍认为，高糖和脂诱导的IR与高水平的活性氧(ROS)有关，ROS导致肝脏的氧化应激。此外，过量的ROS可引起线粒体功能障碍，表现为线粒体的形态改变和功能丧失[6]。因此，减少氧化应激可有效改善胰岛素抵抗，防止T2DM的进展。

中国黑茶历史悠久，因其独特的香气和味道而广受欢迎。中国黑茶有几种类型，包括云南普洱茶、广西六堡茶、四川康砖茶、湖南的安化黑茶、湖北的青砖茶和陕西的茯砖茶。黑茶与其他茶不同，它经历了微生物后发酵过程，产生特殊的有益成分。研究表明，黑茶在具有高尿酸血症、高脂血症、糖尿病、抗氧化和肥胖人群中备受青睐[8]。

3. Nutrients：黑茶中的茶褐素或可通过减轻氧化应激和调节IRS-1/PI3K/Akt通路改善HepG2细胞的胰岛素抵抗

黑茶中的茶褐素(TB)是由各种多酚形成的水溶性聚合酚类化合物，约占成熟黑茶干重的10-12%，通常认为由糖、蛋白质、生物碱、色素等组成。在黑茶发酵过程中，茶黄素氧化聚合形成茶红素，进而形成茶褐素；研究表明，TB能有效降低骨骼肌胰岛素抵抗，加速脂肪酸氧化和线粒体生物合成，抑制晚期糖基化终产物(AGEs)的产生[9]；它还可以通过促进肝糖原合成来显著降低空腹血糖水平[10]；此外，黑茶的TB通过改变肠道菌群的组成来促进有益菌的生长，这些有益菌的代谢产物也具有较好的抗糖尿病作用[11]。然而，不同发酵时间的结核杆菌改善胰岛素抵抗的潜力及其潜在机制仍不清楚。

发表在Nutrients的一项研究，评估了从黑茶中分离的TB1(发酵7天)和TB2(发酵14天)在HepG2细胞中逆转胰岛素抵抗(IR)的能力[12]。结果表明TB通过改善线粒体功能显著改善氧化应激；TB通过调节GSK3β(糖原合酶激酶3β)、G6Pase(葡萄糖-6-磷酸酶)、GCK(葡萄糖激酶)、PEPCK1(磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶1)、SREBP-1C(甾醇调节元件结合蛋白1C)、FASN(脂肪酸合酶)和ACC(乙酰辅酶a羧化酶)，改善糖原合成和葡萄糖消耗，并抑制糖异生和脂肪酸合成；此外，蛋白质印迹和实时PCR实验的结果表明，TB通过IRS-1(胰岛素受体底物1)/PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)/Akt(蛋白激酶B)信号通路调节糖脂代谢。用PI3K抑制剂干预证明了PI3K激活和结核杆菌对糖脂代谢的作用之间的有利相关性。值得注意的是，与TB1相比，TB2在改善胰岛素抵抗方面具有更大的正向影响，由于其发酵时间延长，TB1增加了TB的氧化聚合程度。

茶褐素(TB)通过激活胰岛素抵抗(IR) HepG2细胞模型中的IRS-1/PI3K/Akt途径和下游肝脏调节因子的潜在细胞作用机制（“→”表示促进，“┨”表示抑制）

总之，这项研究的发现为即将进行的临床试验提供了有价值的参考，表明TB2是一种有前途的候选成分，可以减轻胰岛素抵抗和T2DM的全球负担。然而，还需要通过建立T2MD小鼠模型和人类临床研究来进一步研究结核对T2DM的干预作用。

4. 小结

胰岛素抵抗与T2DM的进展密切相关，后者限制了胰岛素促进葡萄糖摄取的能力，并促进脂质积累，最终导致高血糖症[33]；反过来，高血糖症会引发氧化应激并加剧外周组织的损伤，导致代谢综合征及其相关并发症的出现，如神经病变、肾病和视网膜病。因此，抑制由高葡萄糖和高脂肪水平诱导的氧化应激对于预防IR和减轻T2DM并发症至关重要。

茶褐素作为普洱茶、安化黑茶、湖北青砖茶及六堡茶等黑茶中的一类重要品质功能成分，不仅对茶叶色泽、茶汤品质的形成有着重要的作用，其表现出的生物活性成分也越来越受到关注。研究表明黑茶在降血脂、降血糖、抗氧化等方面有着积极的健康益处，而作为黑茶特征功能性成分的茶褐素在这些功效作用中起着重要作用。因此，黑茶是抗糖尿病食品的一个有前途的选择，也是具有抗糖尿病特性的农产品的极好的天然来源[56]。

参考文献：

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[2] DeFronzo, R.A.; Ferrannini, E.; Groop, L.; Henry, R.R.; Herman, W.H.; Holst, J.J.; Hu, F.B.; Kahn, C.R.; Raz, I.; Shulman, G.I.; et al. Type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Dis. Primers 2015, 1, 15019.

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[7] Li, H.; Fang, Q.; Nie, Q.; Hu, J.; Yang, C.; Huang, T.; Li, H.; Nie, S. Hypoglycemic and Hypolipidemic Mechanism of Tea Polysaccharides on Type 2 Diabetic Rats via Gut Microbiota and Metabolism Alteration. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 10015–10028.

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[9] Liu, Y.; Liu, H.Y.; Yang, X.; Zhu, F.; Wu, D.T.; Li, H.B.; Gan, R.Y. Green extraction, chemical composition, and in vitro antioxidant activity of theabrownins from Kangzhuan dark tea. Curr. Res. Food Sci. 2022, 5, 1944–1954.

[10] Hu, S.; Hu, C.; Luo, L.; Zhang, H.; Zhao, S.; Liu, Z.; Zeng, L. Pu-erh tea increases the metabolite Cinnabarinic acid to improve circadian rhythm disorder-induced obesity. Food Chem. 2022, 394, 133500.

[11] Li, H.Y.; Huang, S.Y.; Xiong, R.G.; Wu, S.X.; Zhou, D.D.; Saimaiti, A.; Luo, M.; Zhu, H.L.; Li, H.B. Anti-Obesity Effect of Theabrownin from Dark Tea in C57BL/6J Mice Fed a High-Fat Diet by Metabolic Profiles through Gut Microbiota Using Untargeted Metabolomics. Foods 2022, 11, 3000.

[12] Jia Liu ,Xuan Wang ,Yuanqin Zhu ,et,al.Theabrownin from Dark Tea Ameliorates Insulin Resistance via Attenuating Oxidative Stress and Modulating IRS-1/PI3K/Akt Pathway in HepG2 Cells.Nutrients 2023, 15(18), 3862;https://doi.org/10.3390/nu15183862

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