预防比治疗更重要！Nutrients揭示维生素K2与阿尔兹海默病的关系

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大多数人对于阿尔兹海默的印象，或许都会简单停留在“脑子不好”或者“记不住事儿”，但它的真实状况远比我们想象的复杂得多。一旦被阿尔兹海默病缠上，人的精神和身体将陷入不可逆的日渐衰亡过程。 重新认识阿尔兹海默 阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的、慢性进行性发展的中枢神经退行性疾病，是全世界最常见的痴呆症形式。国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万的痴呆患者。到2050年，这个数字预计将达到1.52亿。 中国的痴呆患者人数居世界第一，据估计有950万，约占全球总患者的五分之一，到2030年中国痴呆患者人数将会达到1600万。痴呆患者的治疗及护理费用的花费更是高得吓人，2018年全球痴呆患者医疗花费达到1万亿美元，超过了英国当年GDP的1/3，预计到2030年花费将再翻一番。上亿的痴呆患者中，约60-70%为阿尔茨海默病患者。 阿尔茨海默病并非老年人的专属疾病 ，已记录的最小发病年龄为36岁。但的确有研究表明，年龄越大，发病几率越高，85岁以上老人发病几率高达20%，且女性发病率要高于男性。除了记忆障碍之外，临床上还将失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。 直到今天，尚且没有有效的药物和医疗技术可以治愈阿尔兹海默病，所以最好的方式是提前预防。最新的一项研究表示，维生素K2或有延缓或预防阿尔兹海默症的潜力。 Nutrients重磅综述：维生素K2或可防治阿尔兹海默症 维生素K2即甲基萘醌，存在于发酵食品和动物产品中，肠道细菌也可以产生维生素K2，是人类健康的重要营养物质。此前关于维生素K2的研究多集中在与骨质疏松症、心血管疾病之间的关系，越来越多的证据表明VK2和维生素K依赖蛋白（VKDPs）可能在延缓甚至预防AD的发展中发挥重要作用。 2021年6月，美国《Nutrients》杂志新发表了Popescu等的“维生素K2有望预防和治疗老年痴呆症”文章，综合概述了维生素K2与Aβ神经毒性、神经炎症、线粒体功能障碍、认知、心血管健康、肠道菌群失调、阿尔茨海默病共患病等之间的关系。[1]

图：维生素K2在阿尔兹海默病中的作用[1]

作为一种中枢神经退行性疾病，阿尔兹海默病的两大主要病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致形成老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结，这两种情形均引起神经元凋亡，使患者的学习记忆能力减退。 因此作者首先考虑了VK2和生长抑制特异性蛋白6（Gas6）对Aβ的影响。在大鼠嗜铬细胞瘤的PC12细胞中，VK2可阻止Aβ（1-42）（Aβ最具神经毒性的一种形式）引起的神经元死亡[2]。当细胞暴露于双氧水或Aβ（1-42）时，用流式细胞仪检测，经VK2预处理后细胞的凋亡明显减少；此外，VK2预处理还可降低凋亡信号蛋白含量，活性氧（ROS）减少，还原型谷胱甘肽（一种强大的抗氧化剂）含量增加。 一项2021年在大鼠星形胶质细胞C6细胞系的研究中也获得了类似的结论，该细胞系被转染以表达Aβ。随着VK2浓度增加，减少Aβ诱导的神经元死亡，细胞表现出了较长的存活时间，为VK2的抗凋亡和抗氧化特性提供了令人信服的论据。[3] 文章还指出，神经炎症和慢性胶质细胞过度激活同样会影响神经变性和AD发病，多项研究揭示，VK2可以抑制促炎细胞因子的产生，提示VK2可能具有减轻神经炎症和神经变性的作用。

图：引起神经退行性变的过程[1]

此外，维生素K2还有助于减轻线粒体损伤，减轻认知功能障碍，发挥神经保护作用；考虑到在心血管健康方面的益处，维生素K2也有助于减少因动脉粥样硬化、动脉钙化和动脉僵硬增加的痴呆和认知障碍风险；预防和治疗Ⅱ型糖尿病、骨质疏松症和抑郁症，以此减少阿尔茨海默病的危险因素和共病作用；改善肠道微生物作用，调节肠道菌群，从而降低阿尔茨海默病的发生风险。 作者得出结论，维生素K2通过减少Aβ诱导的细胞凋亡、限制氧化应激、逆转小胶质细胞活化、抑制神经炎症、改善血管健康等多种机制，改善了神经元的健康状况。 阿尔兹海默病的未来：“防”大于“治” 由于大量的药理试验尚未能找到有效的药物来治疗或预防阿尔兹海默症，因此AD的研究已经转向非药物干预。截至2021年2月，有270项由国家衰老研究所资助的临床试验对AD及相关痴呆进行研究，其中，非药理学研究的数量（123项）是药理学研究（57项）的两倍多[4]。这项研究首次概述了维生素K2与Aβ神经毒性、神经炎症、线粒体功能障碍、认知、心血管健康、肠道菌群失调、阿尔茨海默病共患病等的关系，证实维生素K2在AD的预防和治疗中起着重要作用。 除了营养素干预外，《柳叶刀》杂志在近日发表的一篇文章，也为延缓和预防痴呆症提出了建议。国际专家对过去的研究进行了汇总分析，在已有的基础上总结出12个风险因素和9条干预措施，干预措施包括保证义务教育、预防头部受伤、维持正常血压、远离噪音、空气污染和二手烟、戒烟戒酒、保持积极的生活和健康的体魄。[5]

图：罹患痴呆症的危险因素[5]

目前还没有任何方法能够有效的减缓或彻底阻止痴呆症的进展，正因如此，采取措施来预防和延迟疾病的发生是极其重要的，一方面，群众保持健康的生活，另一方面，研究人员持续探究其他的危险因素和治疗方法，双管齐下，才能够更好地应对这一难题。

参考文献： [1] Popescu, A.; German, M. Vitamin K2 Holds Promise for Alzheimer’s Prevention and Treatment. Nutrients 2021, 13, 2206. https://doi.org/10.3390/nu13072206. [2] Hadipour, E.; Tayarani-Najaran, Z.; Fereidoni, M. Vitamin K2 Protects PC12 Cells against Aβ (1-42) and H2O2-Induced Apoptosis via P38 MAP Kinase Pathway. Nutr. Neurosci. 2020, 23, 343–352. [3] Huang, S.-H.; Fang, S.-T.; Chen, Y.-C. Molecular Mechanism of Vitamin K2 Protection against Amyloid-β-Induced Cytotoxicity. Biomolecules 2021, 11, 423. [4] NIA-Funded Active Alzheimer’s and Related Dementias Clinical Trials and Studies. Available online: www.nia.nih.gov/research/ongoing-AD-trials (accessed on 27 May 2021). [5] Gill Livingston, Jonathan Huntley, Andrew Sommerlad, et al.Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission.Lancet, Published: July 30, 2020.