Cell子刊：高糖预警！！！它正在突破你的免疫系统

图源：摄图网

近日，有一个热搜引发人们关注#全球首个禁止高糖广告国家#。

新加坡政府将采取两项措施限制高糖饮料的推销饮用，一要强制要求所售饮料的外包装以颜色标记，分为5个等级区分饮料是健康、中性还是不健康；二是禁止不健康的饮料在电视、网络、纸媒、公共汽车站等大众媒体做广告。两项措施涉及所有瓶装以及罐装饮品，种类上也涵盖了二合一或三合一的速溶饮料，汽水、果汁、牛奶以及酸奶。政策颁布后使得新加坡一跃成为世界首个禁止高糖广告的国家。

事实上，糖的危害许多人早有耳闻，糖尿病患者群体更是直接的“受害者”。数据显示，目前全球约有4.2亿糖尿病患者，预计到2045年，将升至6.29亿人。新加坡作为重灾区，有1/7的成年人患有糖尿病，在发达经济体中排名第二。研究发现，糖尿病与摄取过量的糖密切相关。

高糖摄入不单单在新加坡发生，许多国家也面临着同样的现状。很多不同政府和地区也开始采取措施控制糖的摄入量，英国从2018年起开始征收糖税，每100ml内含糖量超过规定克数，将被额外征税。全球也有超过30个国家采取颜色标签制度，智利强制在高糖饮料印上黑色超量标签，那些被标注“不健康的”饮料，在政策颁布后的18个月里销量整体下跌了25%。

看的出来糖不可避免的出现在人们日常饮食中，许多国家和地区已经对“高糖”提出“亮起红灯”。近年不少研究表明糖摄入过多，会增加多种慢性疾病风险，包括肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压、心血管系统疾病等。最近美国国立卫生研究院（NIH）陈万军（WanJun Chen）团队在Immunity发表的一项最新研究表明，高糖正在突破你的免疫防线，通过诱导Th17细胞分化，促进自身免疫性疾病的恶化。

图源：IMMUNITY

自身免疫疾病（Autoimmune disease，缩写为AID）

每个人身体中都存在针对自身的组织、器官等产生的抗体，而且正常人体血液中含有低量的自身抗体，当自身抗体水平超过一定水平，就会导致身体组织损害，诱发疾病，这就是所谓的自身免疫性疾病。简单来说，自身免疫是指身体免疫细胞“敌我不分”，攻击了不应该被攻击的细胞。

一般来说，自身免疫性疾病发病原因比较复杂，例如免疫耐受的丢失、免疫反应调节异常、遗传因素、病毒因素等。目前已确认的自身免疫疾病约有100种，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、克罗恩病、皮肌炎、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、混合性结缔组织病等都被认为是自身免疫性疾病。但研究人员对于各种自身免疫疾病的病因和发病机制仍未研究清楚。

但有数据显示，在过去的几十年里，自身免疫性疾病发病率在欧美国家正在急速增长。以美国为例，自身免疫性疾病规模在慢性疾病规模中占比在50%左右。据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA）估计，有5000万美国人受到至少一种自身免疫性疾病的困扰，其发病人数一直在不断增加。相比之下，美国只有1200万的癌症患者和2500万的心血管疾病患者。

面对如此多的欧美患者，研究人员发现饮食是导致自身免疫性疾病发病率增加的重要因素，尤其西方国家饮食经常以高糖、高盐、高脂肪为主，这样的饮食模式不仅会导致肥胖、代谢综合征和心血管疾病发病率的升高，而且也会促进自身免疫疾病的恶化。那么高糖饮食与自身免疫性疾病是什么关系呢？

高糖摄入通过TGF-β细胞因子激活，加剧了自身免疫

陈万军（WanJun Chen）研究员团队分别在选择了两种自身免疫病（结肠炎和多发性硬化）模型小鼠中进行试验，首先观察葡萄糖摄入与小鼠自身免疫性疾病的关系。患结肠炎小鼠不能产生正常的成熟免疫细胞，只有给它移植T细胞可以激活肠道炎症。研究人员给T细胞移植前两日的小鼠喂了20%的糖水，结果显示，小鼠病情明显加重，体重下降、肠道恶化等情况等都比较显著。同时研究人员尝试将糖水减少至10%，仍然出现同样的结果。

图示：糖水让小鼠病情更重

而且在小鼠自身免疫性疾病中，与自身免疫性疾病相关的各种免疫细胞例如Th1、调节T细胞、产生白介素22的Th22、产生白介素10的Tr1、产生白介素4的Th2，水平基本相差无几。而产生白介素17的Th17具有明显改变，Th17的一种关键转录因子，RORγt水平也更高。

试验也分析了只给小鼠吃糖不转移T细胞；或者给小鼠转移一些有基因缺陷、不能产生白介素17的T细胞；结果显示小鼠病情并不会恶化，只有糖和Th17共同作用才能让小鼠自身免疫性疾病症状加剧。

图示：糖与Th17对小鼠的分别作用

而且在进一步的研究当中发现，Th17的分化与TGF-β细胞因子密切相关，虽然TGF-β细胞因子一般是以一种不活跃的状态存在的，激活后会在高糖诱导的成纤维细胞和上皮细胞肥大过程中具有重要的作用。细胞和小鼠试验表明，高葡萄糖水平可促进T细胞中的线粒体活性氧（ROS）生成，使ROS水平升高，ROS驱动的转化生长因子β（TGF-β）活化，可特异性的促进Th17分化。

图示：糖激活TGF-β，促进Th17分化

综上所述，摄入过多的糖分会让身体细胞加速工作，因此会产生过多的活性氧（ROS），从而激活转录生长因子β（TGF-β），上调RORγt表达，促进辅助T细胞17（T helper 17 cell）生成，造成身体免疫系统进一步破坏，增强了身体炎症，使得小鼠身体病情更为严重。

图示：实验基本原理

这项研究揭示了糖与自身免疫性疾病之间的关系，高葡萄糖摄入成为了自身免疫和炎症的发病机制中重要导火索，也引起人们对膳食与自身免疫性疾病发展的关注。

参考来源：

[1]Cell子刊：管住嘴！吃糖太多可能促进自身免疫疾病

[2]High Glucose Intake Exacerbates Autoimmunity through Reactive-Oxygen-Species-Mediated TGF-β Cytokine Activation: Immunity

[3]The Sweet Kiss Breaching Immunological Self-Tolerance: Trends in Molecular Medicine