Gut Microbes：当系统性红斑狼疮遇上高血压，膳食纤维或助“一臂之力”

图源：摄图网

人们常常谈“狼”色变，如同“狼”一般，系统性红斑狼疮（SLE）也一样的凶险，且常常因患者对该病的认知欠缺而延误就诊时间，不仅使患者饱受肉体和精神煎熬，亦给患者家庭和社会造成了沉重的负担。

1. 系统性红斑狼疮是什么？

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病[1]，其常见症状包括皮疹、关节疼痛和肿胀、发热、胸痛、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、虚弱等。随着疾病的发展，症状会升级为器官和神经系统损伤。SLE患者的免疫系统会攻击自己的身体。这是一种涉及多个系统的疾病，可能导致严重的器官、神经系统并发症。SLE的病因尚不清楚，遗传和环境因素被认为是可能的致病因素。

世界范围内对SLE患病人数的估计有很大差异，并且受种族和地理差异以及研究设计的影响。大量证据表明，在亚裔和非裔美国人中，SLE的发病率更高，病程更严重，造成更多的器官损害，死亡率也更高。2016年全球SLE患病人数达750万人增长至2020年780万人，2022年全球SLE患病人数已达800万人。

2016-2022年全球系统性红斑狼疮患病人数预测趋势图

图源：弗若斯特沙利文、中商产业研究院整理

在我国有100多万的系统性红斑狼疮患者，尤其多见于20-40岁的育龄期女性。以前，系统性红斑狼疮5年生存率不足50%，随着医学的发展，系统性红斑狼疮患者的生存率已得到大幅度提升，患者的10年生存率已经达到90％以上，系统性红斑狼疮逐渐成为可治可控的慢性病。

2. 系统性红斑狼疮为何更容易发生心血管并发症？

系统性红斑狼疮与发生肾脏和心血管并发症的风险较高有关。高血压、血脂异常和血栓前状态等危险因素的组合与系统性红斑狼疮心血管疾病的风险增加有关[2]。系统性红斑狼疮中已经显示出动脉粥样硬化的增加。除了动脉粥样硬化，SLE心血管疾病的另一个潜在原因是抗磷脂抗体增加，可对内皮细胞造成直接的促炎和血栓前效应，并通过抑制膜联蛋白A5的抗血栓形成和保护作用来干扰凝血。

具体而言，SLE患者往往会发生高患病率的高血压。遗传、代谢、激素和环境等多种因素通过促进慢性炎症反应，导致血压(BP)变化，在SLE的发病中发挥作用[3]。然而，SLE相关高血压背后的病理生理机制尚未发现。有趣的是，血管活性氧(ROS)生成增加，降低了一氧化氮(NO)的生物利用度，导致内皮功能障碍和血管炎症[4]，这与SLE高血压有关。[5]

3. 肠道菌群，竟然是引起狼疮发病的“元凶”之一

人体皮肤和黏膜表面定植着大量菌群，其中肠道菌群含量最为丰富。研究发现，在人类和小鼠SLE模型中，肠道菌群主要通过促进各种症状的发展来促进SLE的发展[6]。有趣的是，使用广谱抗生素和粪菌移植到受体无菌或无菌小鼠，被研究人员证明肠道菌群在雌性NZBWF1(新西兰黑系和新西兰白系的F1杂种)小鼠和患有Toll样受体(TLR)7激活诱导的SLE的BALB/cByJRj小鼠中导致血压升高[7、8]。

相关的开创性工作已经证明肠道微生物群对血管功能的作用，表明肠道微生物群至少部分通过血管免疫细胞浸润和IL-17驱动的炎症促进了血管紧张素II诱导的血管功能障碍和高血压。此外，在人类试点研究中，适度的高盐挑战会降低乳酸杆菌的肠道存活率。随着Th17细胞和BP的增加，显示出肠道-免疫轴之间的通讯途径；与这些数据一致，在狼疮小鼠的实验模型中，由肠道细菌调节的肠道次级淋巴结中的初始Th细胞向Th17的启动和脉管系统中的Th17浸润似乎是涉及血管炎症、内皮功能障碍和高BP的关键事件[7、8]。

这些研究强调微生物群是干预与SLE相关的心血管并发症的关键目标。事实上，通过长期摄入免疫调节细菌发酵乳杆菌CECT5716来调节肠道微生物群的组成，或可预防NZBWF1 SLE小鼠模型中的血管疾病[9]和肾脏损伤[10]。

4. 膳食纤维或可预防系统性红斑狼疮相关的高血压

改变饮食习惯是调节肠道菌群最自然、副作用最少的方式。保护肠道菌群，首先要平衡膳食，研究表明，富含膳食纤维的食物能一定程度改善狼疮表型。由于SLE患者报告的纤维摄入量低于健康人，且膳食纤维摄入与系统性红斑狼疮的风险呈负相关。根据这种关联，Zegarra-Ruiz等人利用TLR7依赖型SLE小鼠模型发现，高抗性淀粉（RS）饮食导致更多SCFAs产生，从而限制罗伊氏乳酸杆菌的生长，减少从肠道到远端器官的转移，并使易患狼疮小鼠免于自身免疫。反之，在没有益生元纤维条件下，肠道细菌的繁殖会导致高血压，而饮食中补充RS或SCFAs可防止无SLE遗传背景的啮齿类动物的血压升高。

发表在Gut Microbes的一项研究[11]，发现纤维干预通过恢复系统性红斑狼疮中失调的肠道-免疫系统-血管壁轴的稳态平衡来预防高血压的发展。这为膳食纤维在对系统性红斑狼疮遗传易感性的小鼠心血管并发症中的作用提供了新的证据。

与人类系统性红斑狼疮患者一样，NZBWF1小鼠产生抗ds-dna抗体，发展成免疫复合物肾小球肾炎，最重要的是，它们会发展成高血压[33]。研究人员首先将雌性NZBWF1（SLE）小鼠用抗性淀粉(RS)或菊粉型果聚糖(ITF)处理，此外，将这些实验组的粪便微生物群接种给血压正常的雌性 C57Bl/6J 无菌(GF)小鼠。结果显示：两种纤维干预，均可预防系统性红斑狼疮（SLE）小鼠的高血压、靶器官肥大、肾损伤，但不能抑制疾病活动；此外，RS和ITF干预分别增加了乙酸和丁酸产生菌的比例，改善了结肠炎症和完整性，并减少肠系膜淋巴结中Th17细胞分化，改善SLE小鼠主动脉内皮功能、NADPH氧化酶活性和主动脉免疫细胞浸润。可以看出，无菌小鼠接受来自SLE小鼠粪便菌群出现高血压、肠道完整性受损、免疫失衡、主动脉内皮功能障碍等状况，而纤维干预能改善这些症状。

在系统性红斑狼疮(SLE)小鼠中，纤维干预抑制血压升高、靶器官肥大，但不抑制疾病活动

总之，研究结果为通过调节肠道微生物区系组成预防系统性红斑狼疮相关心血管并发症提供了新的可能性。然而，由于动物和人类微生物群的特征之间的潜在差异，在将这些发现外推到人类时应该谨慎。

5. 小结

一旦SLE并发了高血压，将严重影响患者的生活质量，降低患者的生存率，积极有效地控制高血压及相关心血管风险因素是改善SLE患者长期预后的重要举措。目前，免疫抑制剂对SLE患者发生心血管事件的影响仍存在争议，但可明确的是，积极控制SLE活动度并改善其他基础问题，定期监测心血管风险因素，进行早期预防对SLE患者有着重要意义。虽然对SLE相关高血压的发病机制已经取得一定进展，但仍需要进一步深入研究，为靶向干预提供更多的分子基础，以期获得更多临床预防手段，最终改善SLE患者的心血管预后。

参考文献：

[1] Frostegård J. Systemic lupus erythematosus and cardiovascular disease. J Intern Med. 2023;293(1):48–25.

[2] Al-Herz A, Ensworth S, Shojania K, Esdaile JM. Cardiovascular risk factor screening in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2003;30:493–496.

[3] Wolf VL, Ryan MJ. Autoimmune disease-associated hypertension. Curr Hypertens Rep. 2019;21(1):10.

[4] Förstermann U, Xia N, Li H. Roles of vascular oxidative stress and nitric oxide in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res. 2017;120(4):713–735.

[5] Gómez-Guzmán M, Jiménez R, et al. Chronic hydroxychloroquine improves endothelial dysfunction and protects kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus. Hypertension. 2014;64(2):330–337.

[6] Ma Y, Xu X, Li M, Cai J, Wei Q, Niu H. Gut microbiota promote the inflammatory response in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Mol Med. 2019;25(1):35.

[7] de la Visitación N, et al. Gut microbiota contributes to the development of hypertension in a genetic mouse model of systemic lupus erythematosus. Br J Pharmacol. 2021;178(18):3708–3729.

[8] de la Visitación N, Robles-Vera I, et al. Gut microbiota has a crucial role in the development of hypertension and vascular dysfunction in Toll-like receptor 7-driven lupus autoimmunity. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2021;10(9):1426.

[9] Toral M, et al. Lactobacillus fermentum CECT5716: a novel alternative for the prevention of vascular disorders in a mouse model of systemic lupus erythematosus. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2019;33(9):10005–10018.

[10] de la Visitación N,et al. Lactobacillus fermentum CECT5716 prevents renal damage in the NZBWF1 mouse model of systemic lupus erythematosus. Food Funct. 2020;11(6):5266–5274.

[11] Javier Moleón, et al.Targeting the gut microbiota with dietary fibers: a novel approach to prevent the development cardiovascular complications linked to systemic lupus erythematosus in a preclinical study.Gut Microbes .Volume 15,2023 - Issue 2.

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