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探索抗氧化市场新机会,先来看看神秘营养物质PQQ

2022-09-14 09:03   来源:新营养

探索抗氧化市场新机会,先来看看神秘营养物质PQQ

吡咯喹啉醌简称PQQ,是一种继烟酰胺核苷酸(NAD+和NADP+)和黄素核苷酸(FAD和FMN)之后发现的一种新型氧化还原辅酶,被科学界誉为“第十四种维生素”[1]。目前发现PQQ仅由微生物合成,其独特的邻苯醌结构赋予了其强大的抗氧化益处,因而在新食品和化妆品领域等获得诸多青睐。1979年,美国微生物学家Durine等研究人员从细菌中分离出该辅酶,随后其结构被确认为4,5-二氢-4,5二氧-1-氢吡咯并(2,3-f)喹啉-2,7,9-三羧酸[2]。由于大自然的富集效应,从微生物到动物组织,PQQ在自然界分布极广,人类只能通过饮食途径获取PQQ以满足机体需要,肠道菌群也无法合成PQQ,因此外源性的PQQ摄入对维持人体和动物组织的需求及肠道菌群稳定是十分重要的。

PQQ作为新食品原料已经相继通过美国FDA NDI和GRAS,欧盟EFSA批准使用许可和国内卫健委新食品原料批准许可,范围可作为添加剂用于能量饮料、运动饮料、电解质饮料以及瓶装水等,欧盟则增项批准作为膳食补充剂或天然保健食品添加剂使用。这也表明各国食品监管部门对PQQ安全性和功效的认可。

1. 抗氧化机理

众所周知生物体内活性氧(reactive oxygen species,ROS)自由基积累的危害性,会引起机体衰老从而引发各种疾病,包括癌症、心血管疾病等。人体内有内源性抗氧化系统维持着自身自由基的平衡,SOD(超氧化物歧化酶)、CAT(过氧化氢酶)、GSH(谷胱甘肽)的抗氧化酶系是互相协调保护着机体正常运转。

现代社会由于环境恶化和饮食作息不规律,导致人体自由基平衡被打破及有害物质积累愈发严重。PQQ作为氧化还原的辅酶,其特殊的醌型结构可以高效缓解机体氧化损伤。第一,PQQ可催化氧与自由基相互转化,从而帮助机体维持自由基平衡;第二,PQQ作为非共价结合辅基与超氧化物歧化酶(SOD)协同结合消耗氧自由基,从而抑制超氧阴离子自由基对细胞的伤害;第三,PQQ通过加速“NAD+→NADH”的反应,将被利用后的氧化型谷胱甘肽(GSSG)更快地转化为还原型谷胱甘肽(GSH),保持体内氧化应激系统快速反应。第四,PQQ具有激活动物细胞氧化应激保护机制的能力,从而激活细胞内抗氧化通路[3]。这也意味着PQQ本身具有抗衰老、保护线粒体和器官、延缓衰老等重要的发展潜力。

2. PQQ自然界分布

自然界中生物体内都检测到了微量痕迹的PQQ存在,大自然中的PQQ,目前认为仅来源于革兰氏阴性菌(G-)合成,通过自然界的物质循环,扩散到生物圈。日常饮食中,蔬菜、水果和一些人造食品的摄入也可以一定程度补充PQQ,其中以太岁和日本纳豆中的PQQ含量最为丰富,这也是太岁为什么能表现出强大再生能力的原因之一,但是每日基础PQQ摄入量仍没有达到推荐摄入量标准,因此强化膳食补充是十分必须的[4]。

PQQ存在于人体的所有组织中,浓缩在母乳中(每毫升母乳中含有140到180纳克的PQQ),是婴儿发育所必需的生长因子。动物研究表明,缺乏PQQ会阻碍生长,损害免疫力,导致生殖和代谢问题出现。

3. PQQ有助于保护线粒体和缓解炎症

线粒体是人体细胞的动力工厂,线粒体的活力和数量直接关系到人体的健康水平,众多神经、肿瘤、器官疾病的发生都与线粒体有直接关系。PQQ的特别之处在于可以增加衰老细胞中健康线粒体数量和质量,让衰老细胞重新焕发活力。同时PQQ对抑制集体炎症反应有很好的效果,能够明显降低炎症因子的指标[5]。

Calliandra B.Harris等[6]通过募集志愿者试验,组织服用含有PQQ的水果味饮料,通过对比实验发现,补充PQQ可显著降低人体血浆c反应蛋白、IL-6和尿液甲基化胺(如三甲胺N -氧化物)等炎症因子水平,并提高尿中与线粒体活力功能增强相对应表达的代谢物,这说明PQQ在人体内确实具有消炎和增强线粒体活力的作用。

PQQ的动物体内实验模型表明,在大鼠中应激治疗系统中,PQQ单独可提高缺血和非缺血心肌的线粒体呼吸比,增强线粒体代谢活力[7]。与最有效的药物美托洛尔相比,PQQ对线粒体缺血/再灌注氧化应激损伤具有更好的保护作用,PQQ在调节小鼠线粒体数量和功能方面的作用也通过实验已被证实[8]。

2017年研究人员发表于biochem的文章证明了PQQ增加小鼠成纤维细胞线粒体数量的作用途径:首先研究发现PQQ可提高细胞中NAD+水平,但不提高NAD+/NADH比例,这说明PQQ可以从别的途径提升胞内氧化态烟酰胺腺嘌呤的含量。NAD+激活SIRT1/PGC-1α通路,小鼠成纤维细胞线粒体数量增加,线粒体DNA含量明显上升[9]。

Tracy Stites等研究人员关于PQQ最新研究成果发表于J. Nutr.。研究表明,小鼠饮食中添加吡咯喹啉醌(PQQ),可以改善幼龄小鼠的生长。PQQ缺乏会导致幼龄小鼠血糖浓度升高,而且PQQ的添加会刺激线粒体复合物1的体外活性。PQQ缺陷断奶小鼠肝脏线粒体相对数量减少20-30%,与添加PQQ的小鼠(2mg PQQ/kg饲料)相比,氧消耗速率和呼吸商更低[10]。

4. PQQ可以保护人体内一系列重要器官

研究显示,使用PQQ保护缺血再灌注小鼠的心脏,能够显著缩小心肌梗死范围,增强左室收缩压和舒张压的升降速率,减少心室纤维性颤动,降低心肌组织中过氧化标志物丙二醛的水平。PQQ还能抑制过氧化氢诱导的大鼠心肌细胞ROS的产生,以及降低胞内线粒体膜电位,从而降低氧化应激伤害、维持线粒体功能,从而保护心肌细胞[11]。

肝脏是动物和人体最重要的代谢和解毒器官,也是最容易发生病变的器官,科研人员在研究中发现,使用四氯化碳(CCl4)、半乳糖胺、硫代乙酰胺等毒素对大鼠肝脏造成试验性损伤,如果采用预先在腹腔内注射一定剂量PQQ及其衍生物,可以有效缓解损伤的程度。PQQ可以减少由肝脏毒性物质诱导的ROS生成,显著降低血清胆红素谷丙转氨酶(GPT)及乳酸脱氢酶的水平,缓解肝脏细胞病变及坏死,同时大鼠的常规生化指标不会出现异常[12]。

乙醛对生物体的毒性损伤十分强烈,用啮齿动物进行研究发现,PQQ有助于代谢乙醛,防止乙醛的积累对生物体造成的不可逆严重伤害。将乙醇灌入鼠胃前,在其腹腔中注射PQQ(剂量为11.5mg/kg体重),研究发现,处理组鼠血液和肝脏中乙醇浓度与对照组没有明显差别,但前者乙醛浓度却比后者低得多,这表明PQQ可以加速乙醛的代谢。

5. PQQ可以保护细胞,延缓衰老

目前,PQQ对细胞的保护作用机理并没有完全研究清楚,但是大量的动物实验已经证明了PQQ在延缓动物细胞衰老上具有潜在的作用,科研人员猜测与其抗氧化性和诱导机体的氧化应激防御通路有关。

Hiroyuky Sasakura等[13]研究人员于2017年在权威期刊《细胞科学杂志》发表PQQ相关功效文章,实验证明,PQQ可以调动抗氧化长寿信号,通过低浓度的过氧化氢诱导氧化应激系统的表达,显著延长了秀丽隐杆线虫寿命。且PQQ浓度越高,延寿效果越好,高存活实验组的数量最高是对照组的一倍。

目前有多项研究证实PQQ可通过活化SIRT1、SIRT3、SIRT6等“长寿蛋白”保护细胞。2015年Zhang等人在Nutr Res期刊发表文章称:通过肝癌细胞HEP-G2模型,PQQ可以活化SIRT1、SIRT3,这也是业内最早的证明PQQ和sirtuins关系的研究[14]。

同年发表于期刊Mol Med Rep的一篇文章证实PQQ通过活化SIRT1、SIRT6长寿蛋白,可以保护皮肤成纤维细胞免受紫外线损伤。该研究检测了暴露于UVA的皮肤成纤维细胞衰老指标(β-半乳糖苷酶、基质金属蛋白酶等),发现 PQQ可以诱导具有抗氧化作用的NRF-2、HO-1基因上调表达,同时活化SIRT1、SIRT3蛋白,显著减轻了皮肤细胞衰老[15]。

2018年,研究人员在Biochem Biophys Res Commun期刊发表研究成果,实验表明PQQ对肾脏近曲小管细胞模型由良好的保护作用,并阐明了机理,主要包括2点:1.PQQ上调SOD、CAT等内源抗氧化酶的表达水平,抑制ROS的积累。2.PQQ上调SIRT3编码基因的转录和翻译[16]。

PQQ延寿依靠抑制ROS毋庸置疑,但没有数据证明食用PQQ可以使人长寿,包括太岁在内,这些“永生不死”的传说色彩还是引发了科学家极大的兴致。目前PQQ的延寿实验仅在低等模式生物上开展,结果是振奋人心的,我们可以期待一下未来可以在高等哺乳动物发挥同样神奇的功效。

6. PQQ推荐使用量

目前通过膳食强化补充或者营养补充剂的形式补充PQQ已经被大众所接受,此外PQQ安全性问题已经得到了各国广泛认可,针对其急性毒性研究、重复剂量毒性研究、基因毒性、人体安全性研究都做了深入研究,并未出现明显的毒理作用,且人体安全剂量上限很高。

Rucker等人[17]在招募志愿者进行的人类对照双盲临床试验中,志愿者以60mg/天的剂量服用PQQ一个月,期间未见不良反应症状,器官亦无生理变化。此外美国FDA针对企业报送的GRAS中也明确表达:健康的60kg体重的成年人每天摄入240mg PQQ剂量属于安全使用量,并无任何不良反应。

美国FDA针对不同年龄阶段PQQ建议摄入量如下表:

美国、欧盟和中国推荐居民每日PQQ摄入量均≤20mg。使用PQQ产品的人群每日摄入量(右红色框)远超基础人群的PQQ每日摄入量(左红色框),进行强化补充PQQ的人群摄入量接近了推荐摄入量标准。

目前基于PQQ抗氧化功能,在动物体开展许多功效实验,得到了广泛的科学验证,其安全性研究结果也得到了国内外食品监管部门的认可。然而,迄今为止,学术界也没有明确PQQ在人类体内到底扮演什么样的角色,许多机理目前没有探索清楚,其来历也是一个未解之谜,自从PQQ被提出作为第14种维生素以来,争议一直不断,最著名的是那篇2003年日本科学家Kato、Kasahara在《自然》杂志发表的研究成果,文章认为PQQ在哺乳动物(小鼠)中辅助氧化还原反应,是小鼠某赖氨酸脱氢酶的必须辅基,但很快遭到了质疑,为此学术界争论不休。

无论怎么样,PQQ的神奇功效和安全性是有目共睹的,我们也有理由相信,PQQ抗氧化功能的应用前景也将十分广泛,那么除了抗氧化性,PQQ本身在提高认知能力、促进生长发育、保护神经上也发挥着巨大的作用,那么它是如何做到的呢?在下一篇我们将对PQQ另一个神经发育领域做详细的介绍。

文 / 美琪健康

 

参考文献:

[1]Misra H S , Rajpurohit Y S , Khairnar N P . Pyrroloquinoline-quinone and its versatile roles in biological processes[J]. Journal of Biosciences, 2012, 37(2):313-325.

[2]Ameyama M , Matsushita K , Shinagawa E , et al. Biochemical and Physiological Functions of Pyrroloquinoline Quinone[J]. Vitamins & Hormones, 1991, 46:229-270.

[3]He K , Nukada H , Urakami T , et al. Antioxidant and pro-oxidant properties of pyrroloquinoline quinone (PQQ): implications for its function in biological

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