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史上最大队列!为了治疗儿童白血病,科学家绘制最完整的儿童ALL基因组图谱!

2022-09-26 11:40   来源:新营养

史上最大队列!为了治疗儿童白血病,科学家绘制最完整的儿童ALL基因组图谱!

儿童急性淋巴细胞白血病(简称“急淋”),是最为常见的儿童癌症之一。主要起源于B系或T系淋巴祖细胞,白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血,导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可侵犯髓外组织,如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾,或淋巴结、骨组织等,引起相应病变。

由超过30种具有预后意义的不同遗传亚型组成。以前的研究已经确定了影响风险分层和预后的亚型和次要突变(例如,IKZF1改变、Ph样ALL、DUX4、MEF2D、ZNF384重排、PAX5 P80R和 PAX5alt)。其中许多研究要么队列较小,要么缺乏全基因组分析,要么对RNA和DNA测序的整合有限。

2022年9月,由 Stephen P. Hunger, Jinghui Zhang 和 Charles Mullighan 教授带领的圣裘德儿童医院和儿童癌症合作组(The Children's Oncology Group)在 Nature Genetics 发表了题为 The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia 的文章,是迄今为止队列人数最多的儿童ALL基因组研究。研究组经过十余年,收集了2754名ALL患儿的样本,进行了全基因组测序、全外显子测序和全基因表达组测序,发布了史上最完整的儿童ALL基因组图谱,详细阐述了癌症驱动基因突变对ALL的类型、发生发展和预后的影响。

在2754例病例中,2288例为B细胞ALL,466例为T细胞ALL,患儿初诊时的平均年龄为6.4岁,58.2%为男性,41.8%为女性。队列中,1209个病例为NCI标准风险组(年龄小于10岁,白细胞计数不大于5万每微升),1252个病例为为NCI高危组(年龄在10-16岁及/或白细胞计数大于5万每微升),275个病例为大龄青少年和成人病例(16-30.7岁)。其中,768例进行了全基因组测序(WGS),1808例进行了单核苷酸变异测定(SNP),1729例进行了初诊及缓解期样本的全外显子测序(WEG),1889例进行了肿瘤的全转录组测序(RNA-seq)。

结合2754名ALL儿童患者的全基因组、外显子组和转录组测序,研究发现,尽管突变负担总体较低,但所有病例每个样本中平均存在四个推测的躯体驱动程序改变,376个假定的驱动基因在所有亚型中的患病率各不相同。

大多数样本至少有一个罕见的基因改变,包括70个与泛素化、SUMO化、非编码转录本和其他功能相关的可能的癌症驱动基因。在超二倍体B-ALL中,染色体获得是在紫外线诱变之前很早和同步获得的。相比之下,在21号染色体染色体内扩增的B-ALL病例中,紫外线诱导的突变先于染色体获得。研究还展示了亚型内基因改变的预后意义。

有趣的是,DUX4-和KMT2A-重排的亚型分为CEBPA/Flt3-或NFATC4-表达的亚型,具有潜在的临床意义。同时,这些结果加深了对所有基因组格局和相关结果的理解。

 

参考文献:

Brady, S.W., Roberts, K.G., Gu, Z. et al. The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 54, 1376–1389 (2022). 

文章来源:解码医学

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