不可逆的阿尔兹海默病，或可从肠道菌群入手干预

图源：摄图网

记忆见证了生命的过程，但是有一种疾病，它比癌症更可怕，会一点点地将人生珍贵的记忆、生命中重要的人从脑海里擦去，把人生片段变得支离破碎——它就是阿尔兹海默症（Alzheimer disease，AD），被称为“上帝最恶毒的魔咒”。

触目惊心：全球大约每3秒就有一位痴呆患者

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），俗称老年痴呆，是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，是全世界最常见的痴呆症形式，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。据世界卫生组织（WHO）的统计，世界上每3秒就会有一人被诊断为痴呆，其中阿尔茨海默症是最主要的类型，占60%左右。

在中国人口老龄化的严峻形式下，这一群体数量也十分庞大。

目前，在我国约有1000万阿尔茨海默症患者，居世界首位，与此同时也是全球新发病例增速最快的国家之一。《2020-2050年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究》指出，我国60岁以上老年人1985-2018年阿尔茨海默病患病率为3.9%，其中2015-2018年患病率为6.6%。如无相应的有效预防措施，中国阿尔茨海默病患病人数在未来30年将大幅增长，预计到2050年将达到3003万人[1]。

老年痴呆症的高发病率让人“触目惊心”的同时，低就诊率和低诊断率也不容小觑。有数据显示，我国痴呆患者有95%以上的人没有就诊，也没有治疗。同时，高费用率也是老年痴呆症的特点之一。《世界阿尔茨海默病2018年报告》指出，2018年全球阿尔茨海默病患者的治疗及照护费用已达1万亿美元，到2030年，每年照护痴呆症患者的费用估计会上升到2万亿美元。

更重的是，阿尔茨海默病已不再是“老年病”，《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，其发病年龄已由原来的65岁以前至55岁，甚至出现了40岁以下病例。

肠道-脑轴-免疫：肠道菌群调控阿尔茨海默病的新机制

虽然，对阿尔茨海默病的认识和研究每天都在更新，但目前尚未能找到完全根治、绝对预防的方法或药物。

先前的研究表明，肠道菌群失调与阿尔茨海默病（AD)进展之间存在关联，但肠道菌群在AD发病机制中的具体作用仍不清楚。近日，来自Gut上发表的一项最新研究结果，通过AD小鼠模型和人源化粪菌移植（FMT）实验发现，AD相关肠道菌群（以拟杆菌属富集为特征）可通过激活C/EBPβ/AEP通路，并上调促炎症性的多不饱和脂肪酸（Poly-unsaturated fatty acid，PUFA）代谢，以增强小神经胶质细胞活化及神经炎症，从而促进AD病理及认知障碍[2]。

这项研究在阿尔茨海默病小鼠（SPF 3×Tg AD）、无菌小鼠（GF，3×Tg品系）中展开，并通过人源化粪菌移植（FMT，包含AD患者粪菌、3株拟杆菌属菌株），探讨肠道生态失调在引发大脑炎症中的作用及其对阿尔茨海默病发病机制的印象。

研究发现，与3×Tg无菌小鼠相比，AD小鼠拟杆菌属富集。进一步研究发现，AD相关肠道菌群（以拟杆菌属富集为特征）可促进AD小鼠的AD病理、认知障碍及小神经胶质细胞活化，激活C/EBPβ/AEP通路，上调PUFA代谢相关促炎症酶表达；同时，AD相关肠道菌群还会增加小鼠大脑中的炎症性代谢产物水平，改变大脑中的炎症性通路及胰岛素/IGF-1通路；进一步通过代谢组学分析鉴定发现，短链脂肪酸（SCFAs）驱动GF小鼠C/EBPβ/AEP通路活化、AD小鼠的认知障碍及炎症反应。

图：与SPF小鼠相比，无菌小鼠显示出AD病理减少和认知功能改善

为了进一步确定人源性肠道菌群在转移到GF小鼠时是否会影响结果，研究人员分别将AD患者和健康人（HC）粪便移植给GF小鼠。研究发现：与HC小鼠相比，PUFA代谢相关拟杆菌属菌株在移植了AD患者菌群的无菌小鼠中增加，增强小鼠的AD病理及认知障碍，促进C/EBPβ/AEP通路活化，并上调炎症。表明AD患者肠道菌群会促进GF受体小鼠AD进程。

图：移植AD患者粪菌后的无菌小鼠表现出增强的AD病理和认知缺陷

研究结果表明，人类微生物群的失调可能是阿尔茨海默病的危险因素，通过个性化饮食、有益微生物群干预以及粪菌移植来调节肠道微生物群或可有助于减少炎症和治疗包括AD在内的脑部疾病。

“防”大于“治”：健康生活方式至关重要

不可否认，年龄是老年痴呆症最大的风险因素，但并非衰老就会自然或必然导致老年痴呆症。许多健康因素和行为都会影响其发展，《柳叶刀》国际痴呆症预防、干预和护理委员会公布，全球超过1/3的痴呆症病例，可通过干预危险因素的方式得到预防。

世界卫生组织WHO发布的《降低认知衰退和痴呆症风险指南》，就呼吁采取多种健康生活方式干预来降低痴呆症风险。《柳叶刀》杂志发表的一篇文章，也为延缓和预防痴呆症提出了9条干预措施：包括保证义务教育、预防头部受伤、维持正常血压、远离噪音、空气污染和二手烟、戒烟戒酒、保持积极的生活和健康的体魄[3]。

未来，随着医疗保健和医疗技术的进步，“婴儿潮”一代的老龄化将导致全球老年人数量空前增长，老龄化加剧随之而来的是患老年痴呆的人数越来越多。虽然，目前还没有找到有效减缓或彻底根治的方法和药物，但采取措施来预防和延迟发生是极其重要的，一方面，群众要保持健康的生活方式，早发现、早诊断和早防治；另一方面，研究人员需要持续探究其他的潜在危险因素和治疗方法，“双管齐下”才能够更好地应对这一难题。

参考文献：
[1]2020-2050年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究，Chinese Journal of Alzheimer’s Disease and Related Disorders，2019年01期
[2]Chun Chen, Jianming Liao, Yiyuan Xia, et al. Gut microbiota regulate Alzheimer’s disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation.
[3]Gill Livingston, Jonathan Huntley, Andrew Sommerlad, et al.Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission.Lancet, Published: July 30, 2020.