「脑-肠轴」的全新时代，终于来了！

有句老话说“要长寿，先养脑，养脑健康度百岁”，在整个生命周期中保持好大脑的健康正是全人类追求健康长寿的首要目标。

大脑健康的重要性

人脑作为神经系统的指挥中心，通过复杂的功能完成思维、记忆、运动和情绪反应。作为一个复杂的器官，大脑至少有3个层次的功能影响我们日常生活：解释感觉和控制运动；维持认知、精神和情绪；维持正常行为和社会认知。因此，脑健康可以被定义为在没有影响正常脑功能的明显脑疾病的情况下，在特定年龄保持最佳的大脑完整性和精神及认知功能^[1]。从出生开始，大脑就一直处于一个发展和变化的过程中，而脑健康也很容易受到各种内外因素的影响，随着人口老龄化、神经系统疾病的负担加剧，维持大脑健康的挑战也在增加。世界主要国家都有大规模的脑研究计划，而在脑研究计划中对于脑部认知及功能的相关研究尤为重要。

认知功能是一个非常复杂的生理过程，涉及学习、记忆、语言、思维、精神、情感等一系列心理和社会行为。机体的认知功能存在增龄性减退；随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病发病率日益攀升；另外，现代社会日益高发的焦虑（anxiety）、抑郁（depression）等情绪情感障碍和自闭症（autism）等均严重威胁人类脑健康^[2]。

脑健康与肠道微生物关联的研究进展

此前关于脑健康的研究主要集中于大脑本身，鉴于各种认知功能相关疾患的发病机制非常复杂，随着研究的不断深入，人们的目光也从大脑转向了全身。

肠道微生物是近年来十分热门的研究领域，它们是生活在我们肠道中的微生物菌群，早有大量研究证实这类特殊的微生物对机体营养物质代谢、机体发育、免疫力以及多种疾病的发生等方面都非常重要，人们也已经有意识会通过摄入益生菌产品来调节自身的肠道菌群亦或是调节自己的免疫力来改善自身的健康情况。

近些年来，很多研究人员都发现肠道菌群或许会通过一种特殊的途径来影响机体的大脑结构以及很多大脑相关疾病的发生，比如阿尔茨海默病、自闭症、抑郁症、帕金森等疾病，各项研究表明这些疾病的患者的肠道内的微生物组成与健康人群是不同的。这样的发现也使得脑与肠道之间的关联变得更加多元化起来，“脑肠轴”理论也逐渐被揭示。那么通过改变肠道菌群是否能够使得大脑健康的状态也同时发生改变呢，接下来就来一起了解一下二者之间是如何来进行相互间的交流作用的。

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脑肠轴理论的发展及作用机制

脑肠轴是大脑与肠道互相沟通的一条双向调节轴，主要由肠神经系统、神经免疫系统、中枢神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴等构成。肠道菌群通过脑肠轴的作用机制对中枢神经系统产生影响，从而影响至大脑的认知功能。

图：脑-肠-微生物群轴^[3]

脑肠轴的作用机制涉及迷走神经途径，免疫途径和神经内分泌途径等方面，非常复杂，简要来说就是胃肠信号经脑肠轴投射到中枢神经系统，对各种胃肠刺激产生反应；相反，中枢神经系统通过脑肠轴调节机体的内脏活动功能^[4][5]。

随着脑肠轴这一概念被提出，有关肠道菌群对脑健康的研究也逐渐成为生物学以及医学等领域的研究热点。已经有不少动物实验及临床实验证明益生菌对于改善大脑的认知机能展现出了积极效果。

脑肠轴中与双歧杆菌相关的关键神经递质——5-HT（5-羟色胺） 

5-HT是一种受到最广泛研究的神经递质，它是一种能产生愉悦情绪的信使。抗抑郁药物如盐酸氟西汀就是通过提高脑内5-HT水平而起作用的。5-HT水平较低的人群更容易发生抑郁、冲动、酗酒、自杀、攻击及暴力行为。而科学家们发现，肠脑轴可以向大脑传递5-HT和多巴胺等物质，大约95%的5-HT储存自肠道。近期有研究表明，双歧杆菌会增加分解色氨酸的Tph1的表达，并透过肠道上皮肠嗜铬细胞分泌5-HT，然后进入血液循环，作用于中枢神经系统（CNS），最终改善抑郁症状。同时，微生物的代谢产物SCFA（短链脂肪酸）也可增加5-HT的生成，改善抑郁症状^[6]。

图：脑肠轴中益生菌与抑郁症的作用原理图

BIFIDO脑肠轴方面研究进展

BIFIDO作为韩国微生物组研发第一企业，本着服务人类健康的理念，同样也在脑肠轴这一领域进行了一系列研究。

BIFIDO 研究团队与韩国首尔大学一同进行了一项补充益生菌对于老人认知功能和情绪的改善作用的研究。该研究以63名65岁以上的健康社区老人为对象，分别分成益生菌组和对照组，连续12周给予益生菌混合制剂（两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI，10亿cfu/天），利用NGS检测肠道内微生物变化、对粪便及血液中代谢物进行分析、对血液的免疫学进行分析以及对老人的认知功能及抑郁情绪进行评价。研究结果显示，与对照组相比，12周时益生菌组的肠道中导致炎症有害菌相对丰度显著降低，血清中的BDNF（脑源性神经营养因子）水平明显增加（图1），说明老年人大脑功能得到改善；同时，心理灵活性表现得分降低（图2），即注意力和执行功能得到改善；另外，压力水平较基线也显著减少（图3），表明益生菌组老人的压力及抑郁情绪相较于服用益生菌前也有得到舒缓^[7]。

图1. 血清中BDNF水平；图2. 心理灵活性；图3. 压力水平

除此之外，BIFIDO也与韩国多个大学医院都进行了合作研究，在一项以老年小鼠（16个月大）为研究对象的动物实验中，将小鼠分为有益生菌组（两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI，10亿cfu/天）和无益生菌组，结果显示，益生菌组的老年小鼠的BDNF水平显著增加（图4），且益生菌组治疗的老年小鼠在旷场测试的10分钟期间，运动活动明显得到改善（图5）。而在莫里斯水迷宫测试中，经过四天的记忆训练，在第五天时益生菌组的老年小鼠在目标象限停留的时间显著增加（图6），表明两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI的治疗改善了老年小鼠与衰老相关的记忆缺陷^[8]。

图4. 海马体BDNF的表达

图5. 野外测试中探索行为的代表性图像

图6. 在圆形游泳池中花费的时间和游泳路线热图，圆圈为目标象限

在对阿尔茨海默病小鼠认知功能的研究中，BIFIDO专利益生菌两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI也被证实能够减弱阿尔茨海默病病理学、阻止阿尔茨海默病的表型进展，并改善了相关记忆缺陷。在这项以正常小鼠以及阿尔茨海默病小鼠为对象的动物实验中，分别对小鼠进行有益生菌（两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI，10亿cfu/天）和无益生菌处理。结果显示，两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI显著增加了BDNF的表达（图7）；在Y 迷宫测试中，益生菌组治疗的阿尔茨海默病小鼠表现出更好的交替性能行为（图8）；同时，莫里斯水迷宫测试中，通过两歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI的治疗，显著增加了阿尔茨海默病小鼠在目标象限中停留的时间（图9）^[9]。

图7. 海马体BDNF的表达；图8. Y 迷宫测试中小鼠表现（在每次试验中记录自发交替百分比）

图9. 在圆形游泳池中花费的时间和游泳路线热图，圆圈为目标象限

除了上述与阿尔茨海默病相关的研究之外，BIFIDO同时也在进行其他脑健康领域的研究。2021年，BIFIDO与中日友好医院一同进行了一项关于益生菌对儿童自闭症改善效果的临床研究，研究尚在进行中，结果值得期待。

BIFIDO及旗下明星菌株

BIFIDO作为韩国微生物组第一企业，公司成立于1999年，30余年间专注双歧杆菌的研究开发，通过BIFIDO独有技术BIFIDO-EXPRESS PLATFORM，打造了从菌株开发直至相关益生菌成品生产销售的一站式平台。以人为本，服务于人，本着挑战追求尖端生物技术的精神，努力成为人类微生物领域的佼佼者。

BIFIDO的核心双歧杆菌菌株广泛应用于全球健康食品，健康护理以及宠物食品等行业。旗下明星菌株两歧双歧杆菌BGN4（GRN814/NDI1079）、长双歧杆菌BORI（GRN813/NDI 1082）、乳双歧杆菌AD011（GRN952/NDI1118），均已获得美国FDA NDI及GRAS认证（GRAS：Generally Recognized As Safe，公认为安全），菌株的安全性得到保障。

BIFIDO复合乳酸菌粉B002（BGN4、BORI、AD011）作为BIFIDO推出的情绪益生菌解决方案，广泛应用于舒缓压力、促进睡眠和改善记忆力等脑肠轴功能方向。国内的首款应用复合乳酸菌粉B002的产品铠迩康^®即食型益生菌现已上市，每袋添加BIFIDO B002 100亿cfu，同时复配酸樱桃果粉，应用在城市压力与睡眠问题人群。

图：铠迩康^®即食型益生菌产品

未来展望 

大脑是人之根本，而肠道菌群和大脑、情绪、认知行为存在着密切的关系，脑肠轴在大脑相关疾病病理的机制过程当中也起到一个非常重要的作用，但是现有的研究还是远远不足以完全将二者间的关系阐述清晰。

BIFIDO核心菌株组合在对于脑健康的关联研究中已被证实在改善认知功能等方面发挥出了显著的效果，日后在益生菌与大脑健康的相关研究中，BIFIDO依旧任重而道远，未来BIFIDO也会继续在脑肠轴相关领域中进行更多更加深入的研究，为守护人类健康贡献出专业的一份力量。

参考文献

1. 王拥军, 潘岳松, 李昊. 什么是脑健康？为什么脑健康如此重要？[J] . 英国医学杂志中文版, 2021, 24(1): 1-4. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9742.2021.01.102.

2. 蒋与刚. 肠道菌群与认知功能的研究进展和思考[C]//达能营养中心第二十三届学术会议——营养与认知论文集. 2020.

3. Kelly J R, Kennedy P J, Cryan J F, etal. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability andstress-related psychiatric disorders[J]. Frontiers in cellular neuroscience,2015: 392.

4. Montiel-Castro A J, González-Cervantes RM, Bravo-Ruiseco G, et al. The microbiota-gut-brain axis: neurobehavioralcorrelates, health and sociality[J]. Frontiers in integrative neuroscienc e,2013, 7: 70)

5. 李瑞盈，鄢明辉，游春苹. 脑-肠轴与精神疾病肠道微生物的研究进展[J]. 食品工业科技，2021，42（18）：419−426.

6. Tian P, Wang G, Zhao J, et al. Bifidobacterium with the role of 5-hydroxytryptophan synthesis regulation alleviates the symptom of depressionand related microbiota dysbiosis[J]. The Journal of nutritional biochemistry,2019, 66: 43-51.

7. Kim C S, Cha L, Sim M, et al. Probioticsupplementation improves cognitive function and mood with changes in gutmicrobiota in community-dwelling older adults: a randomized, double-blind,placebo-controlled, multicenter trial[J]. The Journals of Gerontology: SeriesA, 2021, 76(1): 32-40.

8. Kim H, Shin J, Kim S, et al.Bifidobacterium bifidum BGN4 and Bifidobacterium longum BORI promotes neuronalrejuvenation in aged mice[J]. Biochemical and Biophysical ResearchCommunications, 2022, 603: 41-48.

9. Kim H, Kim S, Park S J, et al.Administration of Bifidobacterium bifidum BGN4 and Bifidobacterium longum BORIimproves cognitive and memory function in the mouse model of Alzheimer’s disease[J]. Frontiers in Aging Neuroscience, 2021: 499.