肠道菌群在肥胖中的角色

洞察肠道菌群在肥胖症中的角色：发病机制、原理和治疗展望

Insights into the role of gut microbiota in obesity: pathogenesis, mechanisms, and therapeutic perspectives

作者：Lijuan Sun, Lanjing Ma, Yubo Ma, Faming Zhang, Changhai Zhao, Yongzhan Nie

通讯作者：Yongzhan Nie（聂勇战），yongznie@fmmu.edu.cn

译者：陈绮翎博士（英国帝国理工学院）

在过去的三十年中，随着全球平均体质指数（BMI）以及肥胖和超重个体不断增多， 人们对与日益严重的肥胖症相关的健康风险关心已几乎全球化。然而，预防并治疗肥胖症及相关并发症很复杂，解决这项病症的成功方案十分有限。

流行病学的研究已经强调了包括饮食、能量消耗、幼儿期影响、睡眠剥夺、内分泌紊乱因子、慢性炎症和菌群组状态在内的潜在环境暴露因子，能够促进肥胖症的高风险（Frank和 McCarthy, 2016）。在这些暴露因子中，菌群在过去的十年中不断受到重视。

肠道微生物的变化可能会在肥胖症的发病机制中占有重要地位。尽管健康个体的肠道菌群成分高度不同，但那些患有总体性肥胖、胰岛素抗性和血脂异常的个体均具有菌群丰富度低的特点（le Chatelier等，2013）。

虽然有不一致的变化，肥胖个体的肠道菌群组成不同于精瘦个体。在肥胖症患者的拟杆菌门 (Bacteroidetes) 较少，而在其低卡路里饮食的减重过程中，拟杆菌门增加（Ley等，2006a）。

嗜酸乳杆菌 (Lactobacillus) 和艰难梭菌 (Clostridium) 与胰岛素抗性有关，嗜酸乳杆菌与空腹血糖和HbA1c水平正相关，而艰难梭菌与这些参数成负相关（Karlsson等，2013）。

这些数据暗示了特定菌门、菌纲或菌种或细菌代谢活动可能会对肥胖症的发病有益或有害。因此，肠道菌群被认为是肥胖发病机制的推动力。

肠道菌群和肥胖症的因果关系证据主要来源于动物实验。尽管无菌（GF）小鼠食物摄入更多，它们对高脂饮食（HFD）引起的肥胖具有抗性。

有趣的是，对年轻小鼠使用亚治疗抗生素疗法增加了其肥胖和代谢相关的激素水平，这些变化改变了涉及碳水化合物代谢到短链脂肪酸（SCFAs）的关键基因的拷贝，以及涉及调控脂质和胆固醇的肝代谢的关键基因拷贝（Cho等，2012）。

另外，相比给GF小鼠定植“瘦菌群”，定植“胖菌群”导致总体脂量显著增加（Tumbaugh等，2006）。值得注意的是，接受肥胖供体来源的粪菌移植（FMT）的GF小鼠比接受精瘦供体来源的GF小鼠增加更多的体重（Ridaura等，2013），这个结果进一步加速建立了肠道微生物在肥胖形成过程中起到的因果作用。

肠道菌群促进代谢失调的原理仍未被完全了解。至今，关于该原理的先进理论包括细菌释放的分子信号化学物质与局部组织或远端器官相互作用（Schroeder和Backhed，2016；Meijnikman等，2017）（图1）。

图1  肠道菌群对局部和远距离器官的影响促进肥胖的发展和进程

• 在局部组织中，对于从食物中获取能量，与肥胖相关的肠道菌群具备更强的能力，它们促进盲肠中的基因改编，改变多肽荷尔蒙和其它由EC细胞释放的生物活性分子，减少肠屏障和干扰免疫动态平衡。肠道菌群也和宿主脂肪组织、肝脏和大脑“交流”。
• 菌群－肥胖－信号轴：肠道菌群通过独特的机制参与调控脂肪的形成。LPS促进伴随炎症和免疫细胞渗透的免疫反应。SCFAs也在脂肪细胞中通过激活它们的受体GPR43和GPR41参与胰岛素调控的脂肪堆积，这抑制了脂类分解并促进脂肪细胞的分化。
• 肠－肝轴：在面对细菌来源的病原菌时，微生物组失调会导致肠道渗透性增加，包括LPS和乙醇。在肝脏中，LPS通过刺激免疫细胞导致炎症。特定的代谢物，比如胆汁酸、SCFAs和TMAO，也同样在NAFLD的病理生理学起作用。
• 菌群－大脑－肠轴：肠道传入神经元和肠道荷尔蒙是涉及肠－脑交流和宿主代谢的重要信号分子。涉及这个过程的生物活性分子包括LPS、肠道多肽、SCFAs和乳酸。

肠道菌群的变化干扰微生物和肠道之间稳定的作用关系，并可能导致代谢紊乱。菌群和肠道细胞的局部接触决定了哪个信号被检测出并被传递，以及哪个反应被后续启动。另一种说法是，和肠道菌群相关的肥胖症患者会获取更高的能量。

拟杆菌门(Bacteroidetes)类群的减少和厚壁菌门 (Firmicutes) 按比例的增加是肥胖微生物组的典型特点，揭示了其和含量更多的可促进复杂碳水化合物水解和发酵的酶之间的关系（Ley等，2006b），这和从饮食中升高的能量获取水平相关（Jumpertz等，2011）。另外，肠道微生物组能够促进盲肠中基因表达的重编（Qin等，2018）。

禁食诱导脂肪因子（Fiat；也被称之为类血管生成素蛋白4）是一种血浆中脂蛋白脂肪酶抑制剂，肠道上皮组织中的菌群通常选择性抑制其表达（Backhed等，2007）。

Fiaf通过抑制脂肪组织中脂蛋白脂肪酶（LPL）产物以及调控脂肪酸氧化，在甘油三酯代谢中起重要作用（Kim等，2010）。一些特定的菌群组成可能会抑制肠道上皮组织中的Fiaf，并可能通过破坏甘油三脂代谢和提高脂肪储备来促进宿主体重升高。

肠嗜铬细胞（EC）在肠道中释放的多肽荷尔蒙和其它生物活性分子也涉及调控食物摄入（Gribble和Reimann，2016）。EC细胞中表达的不同toll样受体(TLRs)识别不同的病原体相关分子模式，并且改变多肽荷尔蒙和其它生物活性分子的释放。

比如，可被TLR4识别的革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）分子，能够通过一个基于MyD88和蛋白激酶C的机制引起CCK的释放（Bogunovic等，2007；Palazzo等，2007）。

肠屏障的变化和随后出现的细菌易位或细菌产物现被认为是重要的肥胖症原理。当将肠道上皮细胞暴露给共生或益生菌菌株时，关键的紧密连接蛋白会被上调并被更多的磷酸化（Ewaschuk等，2008；Anderson等，2010）。

另外，一些细菌产物对于调控肠屏障十分重要，其相关的SCFAs可以有差别的调控纤维母细胞中的前列腺素产物，因此促进黏液素－2在肠道上皮细胞中的表达（Willemsen等，2003）。

肥胖和慢性低度炎症的产生有关（Lumeng和Saltiel，2011），并且源于肠道的抗原被认为是这个活动的潜在诱发因子。另外，菌群的失调能通过微生物细胞成分和代谢信号影响宿主的先天免疫系统和后天免疫系统。

菌群的影响不止局部组织，脂肪组织被认为是一个主要目标。肥胖症被认为是脂肪组织的大范围扩散，并且越来越多的证据显示，肠道菌群通过一个轴与脂肪组织相连导致代谢疾病。

LPS已被认为是脂肪组织中胰岛素抗性的诱导因子。在跨细胞途径中，LPS按食糜中脂肪成分的比例被主动运输到细胞内，然后是由移位酶转移到其它低密度脂蛋白中。

富含LPS的低密度脂蛋白会被吸收，尤其是被具有很强代谢活性的巨大脂肪细胞吸收（Hersoug等，2016）。加之，肠道菌群产生的SCFAs也通过激活脂肪细胞中SCFA受体G－蛋白偶联受体（GPR）43和GPR41，参与脂肪细胞中胰岛素调控的脂肪积累，这随后抑制了脂肪代谢，并诱发了脂肪细胞的分化（Kimura等，2013）。

有趣的是，MicroPET-CT的结果显示，菌群的减少增加了主要在腹股沟皮下脂肪组织和内脏性腺周围脂肪组织中的葡萄糖代谢（Suarez-Zamorano等，2015），因此通过产热来刺激能量消耗。通过替代性激活M2巨噬细胞，这个过程很大程度上取决于嗜酸性粒细胞以及二型细胞因子白细胞介素（IL）-4、IL-13和IL-5。

在脂肪细胞中，一些基因特定的代谢作用也主要由微生物组成分的变化决定。最近的一份研究表明，特定删减脂肪细胞中能够合成酶的内源性大麻素系统（NAPE-PLD），会导致肥胖并改变褐变体系，而这些变化部分源于肠道微生物组成分的变化。这些发现支持了先前的一项研究，FMT也能够部分转移表型给GF小鼠（Geurt等，2015）。

肝脏通过接受来自门静脉高达70%的血液供应，不断接受来自肠道的信号，包括那些来源于细菌成分和产物的信号，这使肠道的直接静脉外流成为可能。

不断有研究认为，出现变化的肠道共生菌和与肥胖相关的高风险的肝脏疾病[比如，非酒精性脂肪肝（NAFLD）]相关，因为患有NAFLD的肥胖症患者通常被发现有失调的微生物组（Turnbaugh等，2009）。

NAFLD的严重性与肠道失调和肠道菌群代谢功能的变化相关，拟杆菌门的丰富度与非酒精性脂肪肝炎(NASH)具有单独的相关性，瘤胃球菌属 (Ruminococcus) 的丰富度与显著的囊肿性纤维化相关（Boursier等，2016）。

定植了HFD小鼠肠道菌的GF小鼠出现NAFLD，并出现肝部脂肪水平类似于供体小鼠的情况，因此暗指了肝部脂肪堆积的肠道微生物组（Le Roy等，2013）。

现有证明菌群失调和与肥胖症相关的肝脏疾病相关的多条证据。NAFLD患者有过度生长的肠道菌和升高的肠道渗透性。在细菌产LPS之后，NF-kB被激活去刺激炎症细胞，因此导致先于NAFLD的炎症和囊肿性纤维化（Elsharkawy和Mann，2007）。

LPS也通过TLR4和TLR9激活NLRP3炎性体，这在NAFLD的囊肿性纤维化的形成中具有重要作用（Wree等，2014）。

除了和肠道来源的细菌信号相关的直接作用，特定的代谢物在NAFLD的病理生理学中也起重要作用。肠道微生物组通过促进初级胆汁酸的解离、去氢化和脱羟基作用对胆汁酸代谢产生巨大影响力。

另外，肠道微生物组的变化导致胆汁酸池发生变化，这影响了涉及调控胆汁酸的类法尼醇x受体（FXR）核拮抗剂以及脂质和葡萄糖代谢（Li等，2013），并能引起包括肥胖和胰岛素抗性在内的代谢紊乱。

SCFAs降低了肝脏脂肪酸合成酶活性，并增加了肝脏脂质氧化，这个变化和磷酸化增加、AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）和其下游目标乙酰辅酶A羧化酶的活化相关（den Besten等，2015）。

Fiaf也可以解释微生物组与NAFLD的关联性。失调的微生物组抑制肠道细胞的Fiaf分泌，并激活LPL、碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）和固醇调控元件结合蛋白1（SREBP-1），随后导致甘油三酯在肝脏中堆积（Backhed等，2004）。

乙醇是另一个参与NAFLD恶化的细菌产物，因为NASH患者血液中的乙醇含量显著增加（Zhu等，2013），且可能与产酒精的变形菌门 (Proteobacteria)的高丰富度相关。

氧化三甲胺(TMAO)是由肠道微生物代谢的胆碱产生的、小分子无色的氧化胺，TMAO的累积降低了肝脏中的胆汁酸合成酶（Cyp7a1和Cyp27a1）和胆汁酸运输子（Oatp1, Oatp4, Mrp2和Ntcp）（Koeth等，2013）。

另外，NAFLD患者有更多的丹毒丝菌纲 (Erysipelotrichia)，这和胆碱代谢有关（Spencer等，2011）。因此，肥胖中的失调可能会影响代谢的动态平衡。

类似地，中枢神经系统接受来自肠道持续的神经和化学输入，并负责整合这些信息以及产生合适的食物奖赏信号来维持动态平衡（Fetissov，2017）。

细菌和它们的代谢物可能会直接通过迷走神经刺激或间接通过免疫－神经内分泌机制到达大脑（Torres-Fuentes等，2017a）。

迷走神经从肠道内容物中发送信息到孤束核，在那里信号被分布到调控食欲、食物摄取和能量平衡的下丘脑中。迷走神经的激活一部分是由化学信号的分泌决定，比如由肠内分泌细胞分泌的肠道多肽YY（PYY）、胰高血糖素样肽1(GLP-1)和CCK。

另外，几个细菌菌株能够修改肠道－荷尔蒙的分泌（Balakumar等，2016），这也可以被释放到血液循环系统中，并因此通过下丘脑神经内分泌途径影响食欲和果腹感。这个作用至少有一部分是由菌群衍生的代谢物决定的。

比如，乳酸是神经元的优选基质，促进餐后饱腹感。而且，乳酸能够由肠道中的乳酸杆菌 (Lactobacilli)、肠杆菌属 (Enterobacteriaceae) 和双歧杆菌属 (Bifidobacteria) 足量产生（Silberbauer等，2000）。

SCFAs不仅仅是重要的能量来源，也可作为化学信使或信号分子，这是因为它们可以通过分别提高胰高血糖素和pro-PYY的基因表达去增加血浆GLP-1和PYY含量，从而或抑制胃饥饿素的分泌（Nohr等，2013）或通过释放胃饥饿素到血液循环系统中调控食欲。

但是，关于这种说法的研究报道并不一致。比如，肠道菌主要分泌的SCFA是乙酸，乙酸可由大脑吸收，并通过中央下丘脑机制对抑制食欲其直接作用（Frost等，2014）。

另一项研究表明，肠道菌群发生变化导致乙酸产量增加，继而激活自主神经系统，并伴随胃饥饿素分泌增加、过量饮食和肥胖（Perry等，2016）。

肠道菌群也能通过产生包括血清素和γ-氨基丁酸在内的神经刺激代谢物，影响对食欲的中央控制，因为这些神经递质涉及了能量平衡中的正常调控。

另外，肠道菌群通过LPS与炎症相关联，导致了免疫细胞（B细胞或树状细胞）的激活和细胞素的产生（Torres-Fuentes等，2017b）。

总体而言，两个广泛但不互相排斥的机械性分类存在于菌群对代谢紊乱的作用中：1）肠道菌群和局部组织的直接相互作用和 2）肠道菌群和远端器官通过代谢信号的间接作用。

目前的一种备受关注的推测是，菌群或通过调控炎症反应或通过调控活性分子信号影响与代谢相关的器官，并认为这是肥胖症发病进程的基本要素，这个环境因素可被认为是肥胖症的复杂致病机理的诱因之一。现有很强的证据支持通过调控菌群来治疗肥胖和相关病症。

膳食摄入似乎是肠道菌群结构和功能的主要调节物质。结果显示，碳水化合物限制和富含纤维和蔬菜的饮食和健康益处相关，这有一部分和微生物变化相关（Cotillard等，2013；Mardinoglu等，2018）。

益生元、益生菌和合生元的使用很早就已经被提出作为调整代谢失调的方法了，这些方法很大程度上取决于菌群组成的变化。

多菌株的益生菌补给能够减少肝脏转氨酶、肿瘤坏死因子-α水平和胰岛素抗性（Sepideh等，2016）。

另外，益生菌鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus) GG在预防肝性脂肪变性和损伤中有效， 部分原因是其可调控肝部AMPK的激活（Zhang等，2015）；益生菌菌株动物双歧杆菌亚株乳双歧杆菌420 (Bifidobacterium animalis subsp. Lactis 420) 补剂减少了来自肠杆菌属的革兰氏阴性菌的细菌易位，从而使得脂肪组织炎症正常化（Amar等，2011）。

用益生元干预也能调控肠道菌群，并显著减轻体重、降低体脂含量和减少对高卡路里食物的渴望，并且能够改善胰岛素敏感性、轻度慢性炎症和脂质代谢（Dewulf等，2013；Hume等，2017；Nicolucci等，2017）。除了其对次级器官的作用，益生元补剂也能够改善肥胖症儿童的食欲控制（Hume等，2017）。

一种调控微生物成分的更激进方法是FMT，它可以改变整个菌群落。FMT通过转移来自健康个体粪便悬浮液的混合物到另一个人的胃肠道中，从而使肠道菌群组成和功能性恢复正常。

这个方法现已作为一个针对复发性艰难梭菌 (Clostridium difficile) 感染相对成功的治疗方案被广泛接受（Drekonja等，2015）。关于在人体中用FMT治疗肥胖及相关代谢紊乱的数据相对较少。

最近有研究将精瘦供体的粪便移植到肥胖或具有代谢紊乱症状的个体中，并对此进行了检测。尽管结果显示移植6周后BMI没有显著的减少，胰岛素敏感性有了显著的增加（Vrieze等，2012；Kootte等，2017）。

另外，肥胖患者体内菌群多样性减少，而在接受了来自精瘦供体的FMT后，其菌群多样性显著增加。在这个案例中值得注意的是，产丁酸的细菌数量增加；但是，是否是菌群多样性增多或者特定菌株的变化导致了FMT的影响仍未知。

结论

考虑到肠道菌群在宿主代谢中的重要地位，对菌群调控的机械性调查证明了其对肠道微生物成分和功能性的修复的潜能。

因此，这个调控是一个针对成分变化有前景的方案，也是一个治疗肥胖和其它代谢疾病的潜在治疗目标。

但是，考虑到肠道菌群在肥胖症中的确切作用，现仍存在众多争议，更多的干预性临床试验对该领域的发展极为重要。

（翻译全文结束，参考文献请见pdf原文，下载地址：https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-018-0546-3 。）