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助力抗肿瘤和免疫治疗,天然多酚干预肠道菌群或是重要突破口

2022-02-23 09:42   来源:新营养

卡姆果近年来,免疫检查点抑制剂 (ICI) 给患者带来了新希望,这种类型的免疫疗法能够激活免疫系统来杀死癌细胞,因而改善了多种恶性肿瘤

卡姆果

近年来,免疫检查点抑制剂 (ICI) 给患者带来了新希望,这种类型的免疫疗法能够激活免疫系统来杀死癌细胞,因而改善了多种恶性肿瘤的总体生存率。然而,原发性治疗耐药性仍然是一个主要障碍,确定耐药机制涉及PD-L1表达、肿瘤微环境背景和决定癌症免疫设定点或阈值的肿瘤突变负荷在内的几个因素。一项新的宏基因组测序研究结合无菌(GF)小鼠实验揭示,肠道微生物群是这一癌症免疫设定点的另一个关键介质。

肠道微生态干预,或可改善ICI疗效

临床前结果表明,抗生素(ATB)对肠道微生物群的调节与ICI耐药性相关,在超过11000名患者中的多份报告已证明ATB对ICI疗效的有害影响。此外,在GF或ATB治疗小鼠中进行的实验显示,使用癌症患者粪便样本的粪便微生物群移植 (FMT)在肿瘤植入和ICI治疗后的应答或非应答方面再现了患者的临床表型。

易受ICI影响的患者的肠道微生物组分析显示,肠道细菌多样性高,存在免疫原性细菌,如瘤胃球菌、嗜粘液阿克曼菌和双歧杆菌,与更强的CD8+T细胞和CD4+Th1依赖性抗肿瘤反应相关,并导致良好的临床结果。来自ICI反应患者的FMT或在最初用来自无反应(NR)患者的FMT定植的小鼠中口服嗜粘液链球菌可增强ICI的疗效。此外,由11种有益肠道细菌组成的联合体在小鼠结肠中诱导了更强的CD8+T细胞和IFN-γ免疫应答,并提高了ICI活性。

证据还表明,在ICI开始之前使用ATB会降低晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肠道微生物多样性,减少瘤胃球菌科的存在,并导致不良后果。综上所述,这些观察结果已经开始努力利用肠道微生物组作为ICI的治疗佐剂。最近,首次报道了在黑色素瘤中进行的原则性FMT临床试验,其他几个评估FMT、益生菌或与ICI结合的靶向饮食调整的试验也正在进行中。有研究发现,卡姆果中的一种化合物可以在免疫治疗中发挥积极作用。

亚马逊的馈赠,卡姆果的健康益处

卡姆果(Camu Camu,CC),也称为Myrciaria dubia,卡姆果是产于南美洲亚马逊河流域的一种野果,具有一定的药用价值,很早之前亚马逊土著居民就懂得利用卡姆果作为上痛和抗感染药物。

研究指出,卡姆果富含维生素C和多酚等抗氧化物质,是一种有效的抗氧化功能性原料。卡姆果的维生素C含量是其他水果的几十倍甚至上百倍,是公认的“维C之王”猕猴桃的30倍。卡姆果的多酚类抗氧化物质含量也十分丰富,是黑莓的5倍多,这也是其能够抵御外界环境的关键所在。除此之外,卡姆果中还含有丰富的铁、磷、钾、钙等矿物质以及蛋白质、尼克酸、维生素B2等营养成分。加拿大蒙特利尔大学医学系教授 Bertrand Routy 的研究小组发现,卡姆果中的一种化合物或可用于改变肠道微生物群和提高抗肿瘤活性。

栗木鞣花素益生元或有助于抗肿瘤和免疫治疗

发表在《Cancer Discovery》上的一篇研究,发现从富含多酚的浆果卡姆果(CC)中分离出的栗木鞣花素castalagin,可通过影响肠道菌群(改变菌群组成、直接结合特定共生细菌),重塑肿瘤微环境,发挥抗肿瘤效果。且在临床前免疫治疗耐药模型中,口服castalagin可增强抗PD-1的治疗功效[1]。

为了评估卡姆果中castalagin补充剂的有益作用,研究者提取产生ICI耐药患者的粪便,并移植给小鼠,然后给小鼠口服castalagin。结果显示,口服富含高效免疫治疗应答相关细菌(瘤胃球菌属和Alistipes属)的Castalagin,改善了肿瘤微环境中的CD8+/Foxp3+CD4+比率;此外,Castalagin诱导代谢变化,导致牛磺酸结合胆汁酸增加。将ICI难治性患者的粪便微生物群移植到小鼠体内后,口服补充Castalagin支持了抗PD-1活性。最后,我们发现Castalagin与bromii瘤胃球菌结合并促进了抗癌反应。

增补CC与抗肿瘤活性相关,该活性依赖于微生物群,可规避FMT从非应答非小细胞肺癌患者中授予小鼠的抗PD-1耐药性

在非应答NSCLC患者FMT给予的小鼠中,Castalagin可以规避PD-1耐药性,并以剂量依赖的方式影响微生物组的组成

总之,研究结果确定Castalagin是一种可作为益生元以规避抗PD-1耐药性的多酚。此次研究首次证明单一多酚作为益生元具有微生物依赖性抗肿瘤作用,也为未来在癌症患者中使用Castalagin作为ICI辅助剂的临床试验铺平了道路。

Gut:卡姆果提取物改变肠道菌群预防小鼠肥胖

此前,刊登在国际杂志《Gut》上的研究报告发现:卡姆果中的提取物植物素能够有效抑制高糖分和高脂肪饮食小鼠变胖。摄入卡姆果提取物的小鼠,肠道菌群中Akk细菌丰度增加,而乳酸菌丰度明显下降;并表现出血糖 耐受性和胰岛素敏感性的改善,血液内毒素的水平和机体的代谢炎症水平降低。

研究发现,如果将摄入卡姆果的小鼠机体中的肠道菌群转移到无菌小鼠体内,无菌小鼠会表现出同样的代谢效应。因此证明:卡姆果发挥的代谢功效部分是通过调节宿主机体肠道菌群来实现的。

小结

除了上文提到的抗肿瘤和免疫治疗以及预防小鼠肥胖外,目前卡姆果被证实具有以下功能:富含抗氧化剂、低卡低热量、能够抗炎、能够抗菌、改善血糖、调节血压等。

浆果因含有大量的营养物质和酸甜可口的风味而深受人们欢迎,除了卡姆果外,常见的蓝莓、草莓、葡萄、覆盆子、桑葚等水果,以及黑醋栗、接骨木莓、越橘、马基梅等小众浆果也开始活跃在膳食补充剂和食品饮料市场,进一步开发浆果类原料的潜力,将会成为原料市场的掘金点。

参考文献:
1.Messaoudene Meriem,Pidgeon Reilly,Richard Corentin et al. A natural polyphenol exerts antitumor activity and circumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota.[J] .Cancer Discov, 2022, undefined: undefined.

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