Nutrients：枣粉通过肠道微生物中的精氨酸代谢或可加强HSA疫苗接种

图源：摄图网

流感是目前人类面临的一类较为严峻的呼吸道传染性疾病，每年在冬春季周而复始发生。全球死于季节性流感相关的呼吸道系统疾病死亡人数增加至65万人/年，流感病毒感染的危害超出想象。

1. 疫苗接种防流感，免疫反应是关键

疫苗接种被认为是应对季节性流感的最有效和可用的方法之一，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险，但疫苗提供的免疫力持续时间却存在差异，比如营养、性别、年龄、基因和健康状况等等因素都会影响疫苗效力。

Zimmermann等人[1]发现，在212名个体中，季节性流感疫苗诱导的IgG浓度可能变化超过100倍。PrabhuDas等人[2]和Ciabattini等人[3]观察到，与成年人相比，婴儿和老年人的疫苗质量和耐用性较差。Clark等人[4]证明，口服轮状病毒疫苗（ORV）在高收入国家（HICs）12个月后的有效性为94%，而在低收入和中等收入国家，有效性为44%。鉴于经历过新冠肺炎的痛苦，必须制定可行的方法来提高疫苗接种效率。

2. 肠道菌群影响疫苗接种效力

有研究表明，肠道微生物群可能在调节疫苗免疫反应中发挥重要作用。Hagan等人[5]发现，抗生素治疗对肠道微生物群的损害阻碍了先前免疫力较低的个体对三价流感疫苗（TIV）的免疫球蛋白G1（IgG1）和IgA反应，并通过AP-1/NR4A诱导炎症特征。Lynn等人[6]使用小鼠模型证明，早期接触抗生素严重阻碍了对五种疫苗的抗体反应，而这五种疫苗可以通过从同龄健康小鼠的粪便微生物群移植（FMT）来恢复。Kim等人[7]证明，由肠道微生物群中的膳食纤维发酵而成的短链脂肪酸（SCFAs）通过刺激B细胞代谢和浆细胞分化来增强IgA和IgG反应。最近，Jia等人[8]证明，肠道微生物群中预先存在的抗体与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型发生交叉反应，增加了28名健康个体接种BBIBP-CorV疫苗后的受体结合域（RBD）结合抗体滴度。所有这些结果都表明了通过调节肠道微生物群来加强疫苗接种的可能性。

FMT[6]、益生元[7]、益生菌和共生素已被测试用于调节肠道微生物群，以促进疫苗接种。Lynn等人[6]使用FMT恢复肠道微生物群，以恢复受损的五种活疫苗和佐剂疫苗免疫反应。Cait等人[9]应用膳食纤维提高小鼠的TIV特异性IgG水平，但没有发现对季节性流感疫苗的体液反应显著增强。Xu等人发现，给小鼠注射植物乳杆菌后，新冠肺炎抗体浓度增加了两倍，中和时间延长了6个月。Di-Luccia等人证明，五种细菌菌株与营养品相结合，增强了低反应小鼠粪便中霍乱毒素（CT）特异性IgA。

3. Nutrients：枣粉调节肠道菌群促进精氨酸代谢或可加强HSA疫苗接种

大枣富含黄酮类化合物、酚酸类化合物、氨基酸和多糖，在中药中被广泛应用。之前的研究表明，通过富集小鼠肿瘤环境中的CD8+ T细胞，枣粉的给药增加了双歧杆菌的丰度，并增强了环磷酰胺对结肠癌的疗效[10]。超细枣粉通过增加与产生SCFAs相关的梭菌的丰度，改善了小鼠中抗PD-L1治疗对小鼠结肠癌的反应[11]。所有这些都表明枣粉在通过调节肠道微生物群来增强免疫反应方面具有很高的潜力。

发表在Nutrients的一项研究中[12]，研究人员使用人血清白蛋白(HSA)作为模型疫苗来检测枣粉在疫苗接种中的作用。结果显示，用抗生素鸡尾酒（ABX）治疗的HSA疫苗接种小鼠的疫苗免疫应答受损。FMT通过增加肠系膜淋巴结(MLNs)中巨噬细胞和外周血中浆细胞的比例，恢复了血清中HSA特异性IgG1的浓度。同时，与ABX+FMT+HSA组相比，施用枣粉诱导了比ABX+HSA组更高的血清中HSA特异性IgG1浓度，而没有改善骨髓细胞。此外，预先施用枣粉增强了健康小鼠的疫苗免疫应答。枣粉提高了MLNs中巨噬细胞、脾脏中B细胞和外周血中浆细胞的比例，这些细胞负责产生HSA特异性IgG1。枣粉的给药提高了记忆B细胞的百分比，有利于抵抗抗原的二次入侵。枣粉提高了肠道微生物群的α多样性。尤其是，真细菌红枣粉能诱导抗原提呈细胞分化科里杆菌科与氨基酸的新陈代谢有关。

枣粉调节肠道菌群促进精氨酸代谢加强HSA疫苗接种

京都基因和基因组百科全书(KEGG)途径分析表明，枣粉给药增强了精氨酸和脯氨酸代谢，揭示了促进MLNs中巨噬细胞的可能机制，从而刺激浆细胞分化和IgG产生。所有这些结果表明，通过用天然产品调节肠道微生物群来加强疫苗接种具有很高的潜力。

4. 小结

由于肠道微生态在激活和抑制免疫反应以及随后对疫苗免疫的影响方面具有多因素作用，因此研究不同的微生物群调节干预措施以最大限度地提高疫苗效力。当然，想要优化病毒疫苗接种后的免疫反应，我们还需要对肠道菌群、病毒感染以及免疫系统的发育和功能之间的关系进行更深入的研究。

参考文献：

[1]Nakaya, H.I.; Hagan, T.; et al. Systems Analysis of Immunity to Influenza Vaccination across Multiple Years and in Diverse Populations Reveals Shared Molecular Signatures. Immunity 2015, 43, 1186–1198.

[2]PrabhuDas, M.; Adkins, B.;  et al. Challenges in infant immunity: Implications for responses to infection and vaccines. Nat. Immunol. 2011, 12, 189–194.

[3]Ciabattini, A.; et al. Vaccination in the elderly: The challenge of immune changes with aging. Semin. Immunol. 2018, 40, 83–94.

[4]Clark, A.; et al. Efficacy of live oral rotavirus vaccines by duration of follow-up: A meta-regression of randomised controlled trials. Lancet Infect. Dis. 2019, 19, 717–727.

[5]Hagan, T.; et al. Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans. Cell 2019, 178, 1313–1328

[6]Lynn, D.J.;  et al. Modulation of immune responses to vaccination by the microbiota: Implications and potential mechanisms. Nat. Rev. Immunol. 2022, 22, 33–46.

[7]Kim, M.; Qie, Y.Q.; Park, J.; Kim, C.H. Gut Microbial Metabolites Fuel Host Antibody Responses. Cell Host Microbe 2016, 20, 202–214.

[8]Jia, L.; et al. Preexisting antibodies targeting SARS-CoV-2 S2 cross-react with commensal gut bacteria and impact COVID-19 vaccine induced immunity. Gut Microbes 2022.

[9]Cait, A.; et al. Potential Association Between Dietary Fibre and Humoral Response to the Seasonal Influenza Vaccine. Front. Immunol. 2021.

[10]Zhuang, H.R.; et al. Jujube Powder Enhances Cyclophosphamide Efficiency against Murine Colon Cancer by Enriching CD8(+) T Cells While Inhibiting Eosinophilia. Nutrients 2021.

[11]Jing, N.; et al. Ultrafine Jujube Powder Enhances the Infiltration of Immune Cells during Anti-PD-L1 Treatment against Murine Colon Adenocarcinoma. Cancers 2021.

[12]Huiren Zhuang; et al.Boosting HSA Vaccination with Jujube Powder Modulating Gut Microbiota Favorable for Arginine Metabolism.Nutrients 2023, 15(8), 1955.