性别影响衰老速度？Nature子刊揭示男性衰老加速的细胞真相

图源：摄图网

在探讨男性和女性健康与衰老这一话题时，不少人秉持着这样的观点：女性衰老速度更慢、寿命更长，然而当步入特定年龄阶段，女性衰老开始加速，同龄男性看起来更显年轻。然而发表在《Nature Aging》上的研究却颠覆人们的传统认知，从细胞层面来看，男性的衰老进程或许比女性更快。这一发现与伴侣介导自噬（Chaperone-Mediated Autophagy，CMA）的细胞机制密切相关。

图片来源:Nature Aging

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衰老与蛋白质稳态的关联

衰老，又可以称为“成熟个体全系统增龄性退变”,与神经退行性问题、代谢失调、癌症等诸多和年龄有关的健康问题密切相关。在衰老的分子机制里，蛋白质稳态的失衡被看作是关键特征之一。蛋白质稳态是细胞内蛋白质合成、折叠、运输以及降解等过程的平衡，它对维持细胞的正常功能和机体的整体健康起着积极作用。一旦平衡被打破，受损或多余的蛋白质在细胞内堆积，就会干扰细胞的正常运转，进而引发各种健康问题和衰老现象。

其中自噬是维持细胞稳态的核心机制之一，在调节蛋白质降解过程中起着关键作用。自噬主要分为三种类型：宏自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和伴侣介导自噬（CMA）。其中，CMA是一种选择性很强的自噬途径，它通过分子伴侣 Hsc70 精准识别含有 KFERQ 样序列的蛋白质底物，然后将底物转运到溶酶体进行降解，及时清除细胞内受损或多余的蛋白质，同时维持细胞内环境的稳定。

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CMA在衰老过程中的全身性下降

为了全面深入地了解CMA在衰老过程中的变化情况，研究团队运用CMA荧光报告小鼠模型（KFERQ-Dendra2）以及单细胞转录组数据库（Tabula Muris Senis）展开研究。结果显示，在大多数器官和细胞类型中，CMA 活性随着衰老进程呈现出明显的降低趋势。

以肝脏、T 细胞、造血干细胞和成纤维细胞为例，细胞中的CMA功能都出现明显的受损。研究人员发现这是因为溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）表达水平降低。在T细胞中，CMA功能下降和Lamp2a基因转录水平降低密切相关；而在肝细胞和成纤维细胞中，除了基因转录水平的影响，LAMP2A在溶酶体中的稳定性也受到了损害，导致其无法正常发挥作用。

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CMA的性别差异：男性衰老为何更明显？ 

研究进一步发现，CMA在衰老过程中存在明显的性别差异，男性个体的CMA功能衰退更为显突出，这在多个组织器官中都得到证实。

在大脑中，海马CA1区及齿状回神经元的CMA活性随着衰老显著降低，且男性个体的降低幅度明显大于女性。这一差异可能和不同性别在认知功能衰退方面的差异有关，为解释男性在老年时期更容易出现认知障碍等问题提供了新的分子机制线索。在肝脏方面，年轻男性小鼠的肝细胞CMA活性原本高于女性，然而随着衰老进程的推进，其活性却快速下降，最终导致老年男性小鼠的CMA活性低于女性。

图示：CMA活动随年龄的增长而发生的性别特异性和脑区域特异性变化

在脂肪组织中，棕色脂肪组织（BAT）的 CMA 活性在年轻男性个体中较高，但在衰老过程中却急剧下降，而女性个体的CMA活性则能够维持相对稳定的水平。基因表达分析表明，女性个体在衰老过程中能够在一定程度上维持CMA相关基因（如 Lamp2）的转录水平，而男性个体的CMA基因表达则呈现出明显的下调趋势。或许能够部分解释不同性别个体在衰老相关疾病易感性方面的差异。例如，女性个体在衰老过程中依赖雌激素维持CMA功能，绝经后女性由于雌激素水平下降，CMA功能也随之下降，这可能导致代谢紊乱加剧，增加患代谢相关疾病的风险。

除了性别差异外，CMA的衰退还表现出明显的细胞类型依赖性。在大脑中，神经元CMA活性的下降最为显著，星形胶质细胞的CMA变化则因区域和性别的不同而有所差异。具体来看，海马 CA1 区和齿状回神经元的 CMA 活性下降幅度较大，而皮层神经元的变化相对较缓。在视网膜感光细胞中，棒状感光细胞在年轻男性个体中CMA活性较高，其衰退速度远快于女性，锥状感光细胞则未表现出明显变化。

在代谢相关组织中，CMA的变化同样具有细胞类型特异性。肝细胞的CMA活性随年龄增长而下降，尤其是男性个体更为明显。脂肪细胞方面，棕色脂肪细胞的CMA功能随着衰老逐渐衰退，白色脂肪细胞的CMA在女性个体中却随衰老呈现增加趋势。胰腺β细胞的CMA活性下降可能与β细胞功能受损以及2型糖尿病风险增加相关，进一步揭示了其在衰老过程中对不同组织功能的复杂影响。

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小结

这一研究成果，为市场重新审视男女衰老差异提供了全新的视角。衰老并非一个简单的线性过程，而是受到多种因素（包括性别、细胞类型等）的共同影响。因此，未来的抗衰老研究需要更加深入地探讨这些因素之间的相互作用及其分子机制。同时，个性化干预在抗衰老领域的重要性也日益凸显。由于不同个体在衰老过程中的生理变化和疾病易感性存在差异，制定针对性的方案对于实现最佳效果至关重要。

我们有理由相信，未来将会有更多针对CMA等关键分子机制的抗衰老解决方案出现，这将为人类健康支持、提高生活品质带来新的希望和可能，让企业在探索生命奥秘、追求健康长寿的道路上迈出更加坚实的步伐。

参考文献

[1]Khawaja RR, Martín-Segura A, Santiago-Fernández O, Sereda R, Lindenau K, McCabe M, Macho-González A, Jafari M, Scrivo A, Gomez-Sintes R, Chavda B, Saez-Ibanez AR, Tasset I, Arias E, Xie X, Kim M, Kaushik S, Cuervo AM. Sex-specific and cell-type-specific changes in chaperone-mediated autophagy across tissues during aging. Nat Aging. 2025 Feb 5. doi: 10.1038/s43587-024-00799-6. Epub ahead of print. PMID: 39910244.

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